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ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

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ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1 Ce médicament fait l objet d une surveillance supplémentaire qui permettra l identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les
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ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1 Ce médicament fait l objet d une surveillance supplémentaire qui permettra l identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT RAVICTI 1,1 g/ml liquide oral 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque ml de liquide oral contient 1,1 g de phénylbutyrate de glycérol. Cela correspond à une concentration de 1,1 g/ml. Ce produit ne contient pas d excipients. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Liquide oral. Liquide limpide, incolore à jaune pâle. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques RAVICTI est indiqué comme traitement adjuvant, pour la prise en charge au long cours de patients atteints de troubles du cycle de l urée (urea cycle disorders, UCD), impliquant des déficits en carbamyl-phosphate synthétase I (CPS), ornithine carbamoyltransférase (OTC), argininosuccinate synthétase (ASS), argininosuccinate lyase (ASL), arginase I (ARG) et un déficit en ornithine translocase, syndrome de l hyperornithinémie-hyperammoniémie-homocitrullinurie (HHH) qui ne peuvent pas être pris en charge uniquement par un régime alimentaire hypoprotéique et/ou par une supplémentation en acides aminés. RAVICTI doit être associé à un régime alimentaire pauvre en protéines et, dans certains cas, à des suppléments alimentaires (p. ex., acides aminés essentiels, arginine, citrulline, suppléments caloriques sans protéines). 4.2 Posologie et mode d administration RAVICTI doit être prescrit par un médecin ayant l expérience du traitement des troubles du cycle de l urée. Posologie RAVICTI doit être associé à un régime alimentaire pauvre en protéines et dans certains cas à des suppléments alimentaires (p. ex. acides aminés essentiels, arginine, citrulline, suppléments caloriques sans protéines) en tenant compte de l apport quotidien en protéines alimentaires nécessaires à la croissance et au développement. La dose quotidienne doit être adaptée individuellement en fonction de la tolérance du patient aux protéines et de l apport journalier nécessaire en protéines alimentaires. Le traitement par RAVICTI sera poursuivi à vie sauf en cas de greffe hépatique orthotopique. 2 Adultes et enfants Les posologies recommandées sont différentes pour les patients qui n ont jamais pris d acide phénylbutyrique et pour les patients qui passent du phénylbutyrate de sodium ou du phénylacétate de sodium/sodium benzoate en injection à RAVICTI. La dose totale quotidienne recommandée de RAVICTI est calculée en fonction de la surface corporelle et est comprise entre 4,5 ml/m 2 /jour et 11,2 ml/m 2 /jour (5,3 g/m 2 /jour à 12,4 g/m 2 /jour) ; elle doit prendre en compte les facteurs suivants : La dose totale quotidienne doit être divisée en plusieurs prises équivalentes administrées lors chaque repas ou collation (p. ex. trois à six fois par jour). Chaque dose doit être arrondie au 0,1 ml supérieur le plus proche pour les patients âgés de moins de 2 ans et au 0,5 ml pour les patients âgés de 2 ans et plus. Dose initiale recommandée chez les patients n ayant jamais pris de phénylbutyrate : 8,5 ml/m 2 /jour (9,4 g/m 2 /jour) chez les patients dont la surface corporelle est 1,3 m 2 7 ml/m 2 /jour (8 g/m 2 /jour) chez les patients dont la surface corporelle est 1,3 m 2 Dose initiale chez les patients qui passent du phénylbutyrate de sodium à RAVICTI : Les patients qui passent du phénylbutyrate de sodium à RAVICTI doivent recevoir la dose de RAVICTI contenant la même quantité d acide butyrique. La conversion est la suivante : Dose totale quotidienne de RAVICTI (ml) = dose totale de phénylbutyrate de sodium en comprimé (g) x 0,86 Dose totale quotidienne de RAVICTI (ml) = dose totale de phénylbutyrate de sodium en poudre (g) x 0,81 Dose initiale chez les patients qui passent du phénylacétate de sodium/sodium benzoate injectable à RAVICTI : Lorsqu ils sont stables et que leur taux d ammoniaque est contrôlé, les patients qui passent du phénylacétate de sodium/sodium benzoate par voie injectable à RAVICTI doivent recevoir une dose de RAVICTI se situant dans la partie supérieure de la fourchette thérapeutique (11,2 ml/m 2 /jour). Cette dose sera éventuellement augmentée en fonction des mesures du taux de l ammoniaque plasmatique. Pour les patients stabilisés sans autre hyperammoniémie, les modalités d administration recommandées de 8,5 ml/m 2 /jour - 11,2 ml/m 2 /jour sur une période allant jusqu à 24 heures sont : Étape 1 : 100 % de la dose de phénylacétate de sodium/sodium benzoate et de 50 % de RAVICTI pendant 4 à 8 heures ; Étape 2 : 50 % de la dose de phénylacétate de sodium/sodium benzoate et de 100 % de RAVICTI pendant 4 à 8 heures ; Étape 3 : arrêt du phénylacétate de sodium/sodium benzoate et poursuite avec la dose complète de RAVICTI en fonction de l horaire d alimentation pendant 4 à 8 heures. Pour les données concernant les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques dans ce groupe d âge, voir rubriques 5.1 et 5.2. Adaptation et surveillance posologique chez les adultes et les enfants : La dose quotidienne doit être ajustée individuellement, en fonction de la capacité estimée du patient à synthétiser l urée, le cas échéant, de la tolérance aux protéines et de l apport alimentaire protéique quotidien nécessaire à la croissance et au développement. Les protéines alimentaires contiennent en poids environ 16 % d azote. Dans la mesure où environ, 47 % de l azote alimentaire sont excrétés sous forme de déchets et où environ 70 % de la dose administrée d acide 4-phénylbutyrique (PBA) sera convertie en phénylacétylglutamine urinaire (U-PAGN), l estimation de la dose initiale de phénylbutyrate de glycérol pour 24 heures est de 0,6 ml de phénylbutyrate de glycérol par gramme de 3 protéine alimentaire ingérée par 24 heures, en supposant que tous les déchets azotés sont captés par le phénylbutyrate de glycérol et qu ils sont excrétés sous forme de phénylacétylglutamine (PAGN). Adaptation sur la base du taux d ammoniaque plasmatique Chez les patients âgés de 6 ans et plus, la dose de phénylbutyrate de glycérol doit être adaptée de manière à ce que le taux d ammoniaque plasmatique à jeun soit inférieur à la limite supérieure de la normale (LSN) Chez les nourrissons et les jeunes enfants (généralement moins de 6 ans), il est difficile d obtenir les taux d ammoniaque à jeun en raison de la fréquence des prises alimentaires, aussi, le premier taux d ammoniaque du matin doit être maintenu sous la LSN. Adaptation sur la base de la phénylacétylglutamine urinaire Les mesures d U-PAGN peuvent être utilisées pour guider l ajustement posologique de phénylbutyrate de glycérol et évaluer l observance. Chaque gramme d U-PAGN excrété en 24 heures capte les déchets azotés générés par 1,4 gramme de protéines alimentaires. Si l excrétion d U-PAGN est insuffisante pour couvrir l apport alimentaire quotidien en protéines et que le taux d ammoniaque à jeun est supérieur à la moitié de la LSN recommandée, alors la dose de phénylbutyrate de glycérol doit être ajustée à la hausse. Cette modification de la dose est fonction de la quantité de protéines alimentaires qui n a pas été absorbée, tel qu indiqué par le taux d U-PAGN pendant 24 h, et de la dose estimée de phénylbutyrate de glycérol nécessaire par gramme de protéines alimentaires ingéré. Des concentrations ponctuelles d U-PAGN inférieures aux taux suivants peuvent indiquer une mauvaise administration du médicament et/ou un défaut d observance du traitement : microgrammes (µg/ml) pour les patients de moins de 2 ans microgrammes (µg/ml) pour les patients 2 ans dont la surface corporelle est 1,3 m microgrammes (µg/ml) pour les patients de 2 ans dont la surface corporelle est 1,3 m 2 Si les concentrations ponctuelles d U-PAGN descendent en dessous de ces taux, il faut évaluer l observance du traitement et/ou l efficacité de l administration du médicament (p. ex., via une sonde alimentaire) et envisager d augmenter la dose de phénylbutyrate de glycérol chez les patients observants, afin d obtenir un contrôle optimal du taux d ammoniaque (dans la limite normale chez les patients de moins de 2 ans et inférieur à la moitié de la LSN chez les patients à jeun plus âgés). Adaptation sur la base des taux plasmatiques de phénylacétate et de phénylacétylglutamine Des symptômes tels que vomissements, nausées, maux de tête, somnolence, confusion ou assoupissement survenant en l absence d un taux d ammoniaque élevé ou d une maladie intercurrente peuvent indiquer une toxicité de l acide phénylacétique (PAA) (voir rubrique 4.4, toxicité de l acide phénylacétique). Par conséquent, il peut être utile de mesurer les taux plasmatiques de PAA et de PAGN pour adapter la posologie. Le rapport entre les taux plasmatiques de PAA et de PAGN (mesurés l un et l autre en µg/ml) est généralement inférieur à 1 chez les patients ne présentant pas d accumulation de PAA. Chez les patients dont le rapport PAA/PAGN dépasse 2,5, il est possible qu une nouvelle augmentation de la dose de phénylbutyrate de glycérol n augmente pas la formation de PAGN, même si les concentrations plasmatiques de PAA sont augmentées, à cause de la saturation de la réaction de conjugaison. Dans de tels cas, une augmentation de la fréquence d administration peut abaisser le taux plasmatique de PAA et le rapport PAA/PAGN. Les taux d ammoniaque doivent être étroitement surveillés quand on modifie la dose de phénylbutyrate de glycérol. Déficit en N-acétylglutamate synthase (NAGS) et en CITRINE (citrullinémie type 2) La sécurité et l efficacité de RAVICTI pour le traitement de patients atteints de déficit en N- acétylglutamate synthase (NAGS) et en CITRINE (citrullinémie type 2) n ont pas été établies. Population pédiatrique La posologie est la même pour les patients adultes et les patients pédiatriques. Populations particulières Sujets âgés (65 ans et plus) 4 Les études cliniques sur RAVICTI n incluaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse était différente de celle de sujets plus jeunes. En général, il convient de choisir avec prudence la dose pour un patient âgé. Habituellement la posologie initiale doit se situer dans la partie inférieure de la fourchette posologique pour tenir compte de la plus grande fréquence d une fonction hépatique, rénale ou cardiaque diminuée et de maladies concomitantes ou d autres traitements médicamenteux. Insuffisance hépatique La conversion de PAA en PAGN se produisant au niveau hépatique, les patients atteints d insuffisance hépatique sévère peuvent avoir une capacité de conversion réduite et un taux plasmatique de PAA ainsi qu un rapport PAA/PAGN plus élevés. Par conséquent, chez les patients adultes et pédiatriques atteints d insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, il faut débuter le traitement à une posologie basse (4,5 ml/m 2 /jour) et poursuivre à la dose la plus faible nécessaire afin de contrôler les taux d ammoniaque du patient. Un rapport PAA/PAGN dépassant 2,5 peut indiquer une saturation de la capacité de conversion du PAA en PAGN et la nécessité de réduire la dose et/ou d augmenter la fréquence posologique. Le rapport plasmatique PAA/PAGN peut être utile pour surveiller la posologie. (Voir Rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucune étude n a été menée chez des patients atteints de troubles du métabolisme de l urée souffrant d insuffisance rénale ; la sécurité du phénylbutyrate de glycérol chez des patients souffrant d insuffisance rénale n est pas connue. Il convient d utiliser RAVICTI avec prudence chez les patients atteints d insuffisance rénale sévère. Chez ces patients, il est préférable d instaurer le traitement à la plus faible dose nécessaire pour contrôler les taux d ammoniaque sanguin. Mode d administration Voie orale ou gastro-entérale. RAVICTI doit être pris avec les repas et administré directement dans la bouche à l aide d une seringue pour administration orale. Il ne doit pas être ajouté ni mélangé au grand volume d un autre liquide, en effet, le phénylbutyrate de glycérol étant plus lourd que l eau l administration risque d être incomplète. Des études de compatibilité ont été réalisées (voir rubrique 4.5). RAVICTI peut être ajouté à une petite quantité de compote de pommes, de ketchup ou de purée de courges et doit être administré dans les 2 heures quand il est conservé à température ambiante (25 C). Le médicament peut être mélangé à des préparations diététiques (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree et Citrulline) et doit être administré dans les 2 heures s il est conservé à 25 C, ou dans les 24 heures s il est réfrigéré. Lors de l instauration du traitement, la pharmacie fournira un kit de démarrage contenant le médicament, un bouchon pour flacon refermable et 7 seringues pour administration orale de marque CE de tailles adaptées à l administration des doses (voir rubrique 6.5). Par la suite, la pharmacie fournira un conditionnement standard contenant le médicament et un bouchon pour flacon refermable. Des seringues pour administration orales supplémentaires portant le marquage CE compatibles avec le bouchon pour flacon refermable peuvent être obtenues à la pharmacie. Ouvrez le flacon de RAVICTI en enfonçant le bouchon tout en tournant vers la gauche. Vissez le bouchon pour flacon refermable sur le flacon. Placez l embout de la seringue pour administration orale dans le bouchon pour flacon refermable. Retournez le flacon avec la seringue pour administration orale toujours introduite dans le flacon. Remplissez la seringue pour administration orale en tirant sur le piston jusqu à ce que la seringue pour administration orale se remplisse de la quantité de médicament voulue. Tapotez la seringue pour administration orale pour en retirer les bulles d air, en vous assurant de l avoir remplie avec la quantité correcte de liquide. Le liquide contenu dans la seringue pour administration orale doit être avalé ou administré en adaptant la seringue pour administration orale à une sonde de gastrostomie ou à une sonde nasogastrique. La même seringue pour administration orale doit être utilisée pour toutes les doses de la même journée. Il est important 5 de s assurer que la seringue pour administration orale reste propre et sèche entre les administrations. Le bouchon refermable et la seringue pour administration orale ne doivent pas être rincés entre les prises quotidiennes, car la présence d eau entraîne une dégradation du phénylbutyrate de glycérol. La languette de fixation doit être refermée sur le bouchon du flacon refermable après emploi. Après la dernière dose de la journée, la seringue pour administration orale doit être jetée. Le bouchon refermable doit être jeté quand le flacon est vide ou 14 jours après son ouverture même si le flacon n est pas vide. Un nouveau bouchon refermable doit être utilisé pour chaque nouveau flacon. Chez les patients ne pouvant prendre le médicament par voie orale, RAVICTI peut être administré au moyen d une sonde nasogastrique en silicone ou d une sonde de gastrostomie, de qualité médicale et portant le marquage CE. Pour des informations supplémentaires concernant le mode d administration et les études de compatibilité ainsi que sur la stabilité en cours d utilisation, veuillez consulter la rubrique 6.6. Préparation pour l administration au moyen d une sonde nasogastrique ou d une sonde de gastrostomie : Des études in vitro évaluant le pourcentage de récupération de la dose totale administrée au moyen d une sonde nasogastrique, naso-duodénale ou de gastrostomie ont démontré que le pourcentage de la dose récupérée était 99 % pour des doses 1 ml et de 70 % pour une dose de 0,5 ml. RAVICTI doit être administré par voie orale chez tous les patients pouvant avaler des liquides même ceux portant une sonde nasogastrique et/ou de gastrostomie. Cependant, pour les patients incapables d avaler des liquides, il est possible d utiliser une sonde nasogastrique ou une sonde de gastrostomie pour administrer RAVICTI comme suit : Utiliser une seringue pour administration orale pour retirer du flacon la dose prescrite de RAVICTI. Ajuster l embout de la seringue pour administration orale sur l embout de la sonde de gastrostomie/nasogastrique. À l aide du piston de la seringue pour administration orale, administrer RAVICTI dans la sonde. Rincer une fois avec 10 ml d eau ou de solution nutritive et laisser sécher après l administration. Il n est pas recommandé d administrer une dose égale ou inférieure à 0,5 ml au moyen de sondes nasogastriques, naso-duodénales ou de gastrostomie, compte tenu du faible taux récupération de la dose de médicament. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active. Traitement de l hyperammoniémie aiguë. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Même sous traitement par phénylbutyrate de glycérol, une hyperammoniémie aiguë avec encéphalopathie hyperammoniémique peut survenir chez un certain nombre de patients. Absorption réduite du phénylbutyrate en cas d insuffisance pancréatique ou de malabsorption intestinale Des enzymes pancréatiques exocrines hydrolysent le phénylbutyrate de glycérol dans l intestin grêle, séparant le fragment actif le phénylbutyrate du glycérol. Ce processus permet l absorption du phénylbutyrate dans la circulation. De faibles taux ou l absence d enzymes pancréatiques, ou l existence d une maladie intestinale à l origine d une malabsorption des graisses, peuvent entraîner une diminution ou une inhibition totale de la digestion du phénylbutyrate de glycérol et/ou de l absorption du phénylbutyrate, avec pour conséquence une diminution du contrôle de l ammoniaque 6 plasmatique. Les taux d ammoniaque doivent être étroitement surveillés chez les patients atteints d insuffisance pancréatique ou souffrant de malabsorption intestinale. Neurotoxicité Des manifestations cliniques réversibles suggestives d une neurotoxicité (ex., nausées, vomissements, somnolence) ont été rapportées avec des taux de phénylacétate allant de 499 à µg/ml chez des patients cancéreux ayant reçu du PAA par voie intraveineuse. Bien que de telles observations n aient été rapportées dans les essais cliniques chez des patients souffrant d UCD, des taux élevés de PAA doivent être suspectés chez les patients (en particulier chez les enfants âgés 2 mois) présentant une somnolence, une confusion, des nausées et une léthargie inexpliquées avec des taux d ammoniaque normaux ou faibles. En cas de survenue de symptômes du type vomissements, nausées, céphalées, somnolence, confusion ou léthargie en l absence d élévation du taux d ammoniaque ou d autres maladies intercurrentes, les taux de PAA plasmatiques ainsi que le rapport des taux de PAA/PAGN plasmatiques doivent être mesurés et une diminution des doses de phénylbutyrate de glycérol ou une augmentation de la fréquence des doses doit être envisagée si le taux de PAA dépasse 500 µg/l, et le rapport des taux de PAA/PAGN plasmatiques dépasse 2,5. Surveillance et analyses de laboratoire La dose quotidienne doit être ajustée individuellement, en fonction de l estimation de la capacité estimée du patient à synthétiser de l urée, le cas échéant, du profil en acides aminés, de la tolérance aux protéines et de l apport alimentaire quotidien en protéines nécessaire pour favoriser la croissance et le développement. Une supplémentation par des formulations contenant des acides aminés peut être nécessaire afin de maintenir les concentrations en acides aminés essentiels et en acides aminés à chaîne ramifiée à des valeurs normales. D autres ajustements peuvent être réalisés d après le contrôle des taux d ammoniaque plasmatiques, de glutamine, d U-PAGN et/ou des taux de PAA et de PAGN plasmatiques ainsi que du rapport PAA/PAGN plasmatique (voir rubrique 4.2). Influence potentielle d autres médicaments sur les taux d ammoniaque Corticostéroï
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