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ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

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ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Zerit 15 mg gélules Zerit 20 mg gélules Zerit 30 mg gélules Zerit 40 mg gélules 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
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ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Zerit 15 mg gélules Zerit 20 mg gélules Zerit 30 mg gélules Zerit 40 mg gélules 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Zerit 15 mg gélules Chaque gélule contient 15 mg de stavudine. Excipients à effet notoire : Chaque gélule contient 80,84 mg de lactose anhydre Chaque gélule contient 40,42 mg de lactose monohydrate. Zerit 20 mg gélules Chaque gélule contient 20 mg de stavudine. Excipients à effet notoire : Chaque gélule contient 121,30 mg de lactose anhydre Chaque gélule contient 60,66 mg de lactose monohydrate. Zerit 30 mg gélules Chaque gélule contient 30 mg de stavudine. Excipients à effet notoire : Chaque gélule contient 121,09 mg de lactose anhydre. Chaque gélule contient 60,54 mg de lactose monohydrate. Zerit 40 mg gélules Chaque gélule contient 40 mg de stavudine. Excipients à effet notoire : Chaque gélule contient 159,06 mg de lactose anhydre Chaque gélule contient 79,53 mg de lactose monohydrate. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Gélules. Zerit 15 mg gélules La gélule est rouge et jaune opaque et gravée BMS sur un code BMS 1964 d un côté et 15 de l autre côté. Zerit 20 mg gélules La gélule est brune opaque et gravée BMS sur un code BMS 1965 d un côté et 20 de l autre côté. Zerit 30 mg gélules La gélule est orange clair et orange foncé opaque et gravée BMS sur un code BMS 1966 d un côté et 30 de l autre côté. Zerit 40 mg gélules 2 La gélule est orange foncé opaque et gravée BMS sur un code BMS 1967 d un côté et 40 de l autre côté. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Zerit est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients adultes et des patients pédiatriques (âgés de plus de 3 mois) infectés par le VIH uniquement quand d'autres antirétroviraux ne peuvent être utilisés. La durée du traitement par Zerit doit être la plus courte possible (voir rubrique 4.2) 4.2 Posologie et mode d'administration Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection VIH (voir rubrique 4.4). Chez les patients débutant leur traitement avec Zerit, la durée du traitement doit être la plus courte possible, le remplacement de Zerit par une autre option thérapeutique devant être envisagé dès que possible. En ce qui concerne les patients déjà sous traitement par Zerit, ils doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente et un remplacement de Zerit par une autre option thérapeutique doit être envisagé à chaque fois que c'est possible (voir rubrique 4.4). Posologie Adultes : la dose orale recommandée est de Poids du patient 60 kg 60 kg Posologie de Zerit 30 mg deux fois par jour (toutes les 12 heures) 40 mg deux fois par jour (toutes les 12 heures) Population pédiatrique Adolescents, enfants et nourrissons âgés de plus de 3 mois : la dose orale recommandée est de Age et poids du patient 30 kg 30 kg Posologie de Zerit 1 mg/kg deux fois par jour (toutes les 12 heures) posologie adulte La formulation poudre pour solution buvable de Zerit doit être utilisée chez les nourrissons de moins de 3 mois. Les patients adultes ayant des difficultés pour avaler les gélules peuvent demander à leur médecin la possibilité de changer pour la formulation poudre pour solution buvable de ce médicament. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la poudre pour solution buvable. Adaptations posologiques Neuropathies périphériques : si des symptômes de neuropathies périphériques surviennent (habituellement caractérisées par un engourdissement persistant, des fourmillements ou des douleurs des pieds ou des mains) (voir rubrique 4.4), Zerit doit être remplacé par un autre médicament antirétroviral si possible. Dans les rares cas où cela n'est pas possible, une réduction de la dose de stavudine peut être envisagée tout en surveillant attentivement les symptômes de neuropathie et en s'assurant qu'une suppression virologique satisfaisante est maintenue. Les bénéfices potentiels de la réduction de dose doivent être évalués au cas par cas au regard des risques potentiels liés à cette réduction de dose (concentrations intracellulaires plus faibles avec risque d émergence de résistance). 3 Populations particulières Sujets âgés : Zerit n'a pas été étudié de façon spécifique chez des patients âgés de plus de 65 ans. Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Insuffisance rénale : les posologies suivantes sont recommandées Posologie de Zerit (fonction de la clairance de la créatinine) Poids du patient ml/min 25 ml/min (*comprenant les sujets sous dialyse) 60 kg 15 mg deux fois par 15 mg une fois par jour jour 60 kg 20 mg deux fois par jour 20 mg une fois par jour * Les patients hémodialysés doivent prendre Zerit après leur séance d hémodialyse, et à la même heure les jours où ils n ont pas de dialyse. L'excrétion urinaire étant également la voie majoritaire d'élimination de la stavudine en pédiatrie, la clairance de la stavudine peut être altérée en cas d'insuffisance rénale chez ces patients. Bien qu'il n'y ait pas de données suffisantes pour recommander un ajustement de dose de Zerit dans cette population, une réduction de dose et/ou une augmentation de l'intervalle entre les doses doit être envisagée. Il n y a pas de posologie recommandée chez les nourrissons de moins de 3 mois avec une insuffisance rénale. Méthode d administration Pour une absorption optimale, Zerit doit être pris à jeun (c'est-à-dire au moins 1 heure avant les repas), mais si cela n est pas possible, Zerit peut être pris au cours d un repas léger. Zerit peut également être administré en ouvrant la gélule avec précaution et en mélangeant son contenu avec de la nourriture. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients listé à la rubrique 6.1. Co-administration avec la didanosine en raison de possibles effets indésirables graves, voire mortels, notamment acidose lactique, anomalies de la fonction hépatique, pancréatite et neuropathie périphérique (voir rubriques 4.4 et 4.5). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Bien qu il ait été démontré que l efficacité virologique d un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission. Un traitement par la stavudine est associé à plusieurs effets indésirables graves, tels qu'une acidose lactique, une lipoatrophie et une polyneuropathie, pour lesquels le mécanisme potentiel sous-jacent est la toxicité mitochondriale. Etant donné ces risques potentiels, une évaluation du bénéfice-risque pour chaque patient doit être effectuée et une option thérapeutique alternative par un autre antirétroviral doit être soigneusement considérée (voir acidose lactique, lipoatrophie, et neuropathie périphérique cidessous et rubrique 4.8). Acidose lactique : Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été observée après administration de stavudine. Des symptômes précoces 4 (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise non spécifique, perte d'appétit, perte de poids, symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale, ou une paralysie motrice. L' acidose lactique apparait généralement après quelques mois, voire plusieurs mois de traitement. Le traitement par stavudine doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie progressive, ou d élévation rapide des transaminases. L administration de stavudine se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par interféron alpha et ribavirine sont particulièrement exposés. Les patients à risque élevé devront faire l objet d une étroite surveillance (voir aussi rubrique 4.6). Maladie hépatique : des hépatites ou des insuffisances hépatiques, fatales dans certains cas, ont été rapportées. La tolérance et l'efficacité de la stavudine n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé. Dans le cas d une augmentation rapide des transaminases hépatiques (ALAT ou ASAT, 5 fois la limite supérieure de la normale), l arrêt de Zerit et de tout médicament potentiellement hépatotoxique devra être envisagé. Lipoatrophie : compte-tenu de sa toxicité mitochondriale, il a été démontré que la stavudine peut entraîner une perte de masse graisseuse sous-cutanée plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Lors d'essais cliniques randomisés et contrôlés menés chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, une lipoatrophie cliniquement pertinente s'est développée chez une proportion plus élevée de patients traités par la stavudine comparée aux autres nucléosides (tenofovir ou abacavir). Les scans effectués par absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) ont mis en évidence une perte de la masse grasse globale dans les membres chez les patients traités par stavudine comparés à un gain de masse grasse dans les membres ou aucun changement chez les patients traités par d'autres INTIs (abacavir, tenofovir ou zidovudine). L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont cumulatives dans le temps avec des traitements comportant de la stavudine. Lors des essais cliniques, un remplacement de la stavudine par d'autres nucléosides (tenofovir ou abacavir) a conduit à un gain de masse grasse dans les membres accompagné soit d'une amélioration modérée soit d'une absence d'amélioration de la lipoatrophie clinique. Etant donné les risques potentiels liés à l'utilisation de Zerit, dont la lipoatrophie, une évaluation du bénéfice-risque pour chaque patient doit être effectuée et un traitement antirétroviral alternatif soigneusement étudié. Les patients recevant Zerit doivent être fréquemment examinés et interrogés à la recherche de modifications corporelles liées à une lipoatrophie. Si de telles modifications sont observées, un arrêt du traitement par Zerit doit être envisagé. Poids corporel et paramètres métaboliques : une augmentation de poids ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être liées en partie au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des 5 taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu il s'agit d'un effet lié au traitement, aucun lien n est clairement établi entre la prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi du taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur relatives aux traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée. Neuropathies périphériques : plus de 20% des patients traités par Zerit développeront une neuropathie périphérique, débutant souvent après quelques mois de traitement. Les patients qui ont des antécédents de neuropathie périphérique, ou présentant d'autres facteurs de risque (par exemple alcool, médicaments tel que l'isoniazide) sont particulièrement à risque. Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes (engourdissement persistant, fourmillements ou douleurs des pieds et/ou des mains) et si ils sont identifiés, un traitement alternatif doit être mise en place (voir rubrique 4.2 et les associations non recommandées, ci-dessous). Pancréatites : l'incidence de survenue d'une pancréatite chez les patients présentant des antécédents de pancréatite est d'environ 5% sous Zerit, comparée à environ 2% chez ceux qui n'ont pas d'antécédent. Les patients présentant un grand risque de pancréatite ou ceux recevant des produits connus pour être associés à une pancréatite doivent être étroitement surveillés afin d'en déceler les prodromes. Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l instauration du traitement par association d antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d antirétroviraux. A titre d exemples on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d une restauration immunitaire ; cependant, le délai d apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l instauration du traitement. Ostéonécrose : bien que l étiologie de l'ostéonécrose est considérée comme multifactorielle (incluant l utilisation de corticoïdes, la consommation d alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d antirétroviraux au long cours. Il faut recommander aux patients de consulter un médecin s ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir. Intolérance au lactose : la gélule contient du lactose. Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une déficience en lactase LAPP ou une malabsorption du glucose ou du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament. Associations non recommandées : des pancréatites (fatales et non fatales) et des neuropathies périphériques (sévères dans certains cas) ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH recevant la stavudine en association avec l'hydroxurée et la didanosine (voir rubrique 4.3). Une hépatotoxicité et une insuffisance hépatique fatales ont été rapportées lors de la surveillance après commercialisation des patients infectés par le VIH traités par des médicaments antirétroviraux et l'hydroxurée. Des évènements hépatiques fatals ont été rapportés le plus souvent chez des patients traités par la stavudine, l'hydroxurée et la didanosine. Par conséquent, l'hydroxurée ne doit pas être utilisée dans le traitement de l'infection par le VIH. Sujets âgés : Zerit n'a pas été étudié de façon spécifique chez des patients âgés de plus de 65 ans. Population pédiatrique 6 Nourrissons de moins de 3 mois : les données de sécurité sont issues d'essais cliniques chez 179 nouveaux nés et nourrissons de moins de 3 mois traités pendant une durée allant jusqu'à 6 semaines (voir rubrique 4.8). Une attention particulière doit être apportée à l'historique du traitement antirétroviral ainsi qu'au profil de résistance de la souche virale de la mère. Dysfonction mitochondriale après une exposition in utero : les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins important sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovidine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.8) ; ces cas concernaient principalement des associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de tels troubles neurologiques n est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en considération pour tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l utilisation d un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction L'association de la stavudine à la didanosine est contre-indiquée car ces médicaments exposent à un risque élevé de toxicité mitochondriale (voir rubriques 4.3 et 4.4). Sachant que la stavudine est sécrétée activement au niveau rénal, des interactions avec d'autres médicaments sécrétés activement sont possibles (ex : triméthoprime). Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n a cependant été observée avec la lamivudine. La zidovudine et la stavudine sont phosphorylés par une enzyme cellulaire (la thymidine kinase), qui phosphoryle préférentiellement la zidovudine, diminuant ainsi la phosphorylation de la stavudine en sa forme triphosphate active. L utilisation de la zidovudine en association avec la stavudine n est donc pas recommandée. Les études in vitro indiquent que l activation de la stavudine est inhibée par la doxorubicine et la ribavirine. Par contre, elle n est pas inhibée par d autres médicaments utilisés contre les infections à VIH qui subissent également une phosphorylation d une manière similaire (comme la didanosine, la zalcitabine, le ganciclovir ou le foscarnet), c'est pourquoi la co-administration de la stavudine avec la doxorubicine ou la ribavirine doit se faire avec prudence. L influence de la stavudine sur la cinétique de la phosphorylation des analogues nucléosidiques autres que la zidovudine n a pas été étudiée. Aucune interaction cliniquement significative de la stavudine seule ou de la stavudine associée à la didanosine n a été observée avec le nelfinavir. La stavudine n'inhibe pas les principaux isoformes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, et CYP3A4 du cytochrome P450; par conséquent, il est improbable que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives apparaissent avec les médicaments métabolisés par ces voies. La stavudine n'étant pas liée aux protéines, aucune interaction pharmacocinétique avec les médicaments liés aux protéines n'est attendue. Aucune étude formelle d interactions avec
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