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ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Telzir 700 mg, comprimés pelliculés. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 700 mg
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ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Telzir 700 mg, comprimés pelliculés. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 700 mg de fosamprénavir sous forme de sel calcique (équivalent à environ 600 mg d amprénavir). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé de couleur rose, de forme oblongue, biconvexe, gravé GXLL7 sur une face. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Telzir associé à de faibles doses de ritonavir et à d autres antirétroviraux est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus, infectés par le Virus de l'immunodéficience Humaine de Type 1 (VIH-1). Chez les adultes modérément prétraités par antirétroviraux, Telzir associé à de faibles doses de ritonavir n a pas été aussi efficace que l'association lopinavir / ritonavir. Aucune étude comparative n'a été réalisée chez les enfants et les adolescents. L'utilisation de Telzir associé à de faibles doses de ritonavir n'a pas été suffisamment étudiée chez les patients lourdement prétraités. Chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase (IP), le choix de Telzir devra prendre en compte les résultats individuels des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode d administration Telzir ne doit être administré qu'avec de faibles doses de ritonavir (pour potentialiser la pharmacocinétique de l'amprénavir) et en association à d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit par conséquent être consulté préalablement à toute initiation de traitement par Telzir. Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l infection par le VIH. Le fosamprénavir est une pro-drogue de l'amprénavir et ne doit pas être administré avec d'autres médicaments contenant de l'amprénavir. Tous les patients devront être informés de l importance de bien respecter le schéma posologique recommandé. Il convient d'être prudent si les doses recommandées de Telzir et de ritonavir décrites ci-dessous sont dépassées (voir rubrique 4.4). 2 Telzir comprimé est administré par voie orale. Telzir comprimé peut être pris au cours ou en dehors des repas. Telzir est également disponible sous forme de suspension buvable pour les patients ne pouvant pas avaler de comprimés, et pour les enfants pesant moins de 39 kg (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Telzir suspension buvable). Adultes La posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Enfants à partir de 6 ans La posologie recommandée chez l adulte, à savoir un comprimé de Telzir à 700 mg deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, peut être utilisée chez les enfants pesant au moins 39 kg et capables d avaler des comprimés. Pour les enfants pesant moins de 39 kg, Telzir suspension buvable est recommandée pour un ajustement précis de la posologie chez l enfant en fonction du poids corporel (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Telzir suspension buvable). Enfants âgés de moins de 6 ans : L utilisation de Telzir associé au ritonavir n est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans en raison d un manque de données concernant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et la réponse antivirale (voir rubrique 5.2). Sujets âgés ( 65 ans) La pharmacocinétique du fosamprénavir n a pas été étudiée dans cette population de patients (voir rubrique 5.2). Par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite dans cette population. Insuffisant rénal Aucune adaptation posologique n est jugée nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Insuffisant hépatique Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), la posologie recommandée est de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour. Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), la posologie recommandée est de 450 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour. Cette adaptation posologique n a pas été évaluée dans le cadre d une étude clinique et est basée sur une extrapolation (voir rubrique 5.2). Cette posologie ne pouvant être obtenue avec la forme comprimé, la suspension buvable de fosamprénavir devra être utilisée chez ces patients. Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-15), le fosamprénavir doit être utilisé avec précaution, à une dose réduite de 300 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour. Cette posologie ne pouvant être obtenue avec la forme comprimé, la suspension buvable de fosamprénavir doit être utilisée chez ces patients. Globalement, malgré l'ajustement de la posologie chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique, certains patients peuvent présenter des concentrations plasmatiques d'amprénavir et/ou de ritonavir plus élevées ou plus basses que celles attendues chez des patients ayant une fonction 3 hépatique normale, en raison de la plus grande variabilité inter-individuelle (voir rubrique 5.2) ; une surveillance étroite de la tolérance et de la réponse virologique est par conséquent requise. Aucune recommandation posologique ne peut être établie chez les enfants et les adolescents ayant une insuffisance hépatique, aucune étude n'ayant été réalisée dans ces groupes d'âge. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité au fosamprénavir, à l amprénavir, au ritonavir, ou à l un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Telzir ne doit pas être co-administré avec des médicaments substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ayant un index thérapeutique étroit, par exemple : alfuzosine, amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quétiapine, quinidine, terfénadine, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5), triazolam administré par voie orale, sildénafil utilisé pour le traitement de l hypertension artérielle pulmonaire (pour l utilisation de sildénafil chez des patients ayant des troubles de l érection, voir les rubriques 4.4 et 4.5). La co-administration de paritaprévir et de fosamprénavir/ritonavir (FPV/RTV) est contre-indiquée en raison d'une augmentation attendue de l'exposition au paritaprévir et du manque de données cliniques permettant d'évaluer l'importance de cette augmentation (voir rubrique 4.5). L administration concomitante de Telzir et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en raison de l augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et de simvastatine pouvant accroitre le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5). Telzir associé au ritonavir ne doit pas être co-administré avec des médicaments ayant un index thérapeutique étroit et fortement dépendants du métabolisme du cytochrome CYP2D6, par exemple : flécaïnide et propafénone (voir rubrique 4.5). L administration concomitante de rifampicine avec Telzir associé à de faibles doses de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées au cours d un traitement par Telzir, en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l activité clinique de l amprénavir (voir rubrique 4.5). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Bien qu il ait été démontré que l efficacité virologique d un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission. Les patients doivent être informés que le traitement par Telzir, comme les autres traitements antirétroviraux actuels, n éradique pas le VIH. La survenue d infections opportunistes ou d autres complications liées à l évolution de l infection par le VIH reste possible. Le fosamprénavir contient un radical sulfamide. La possibilité de réaction de sensibilité croisée entre les médicaments de la classe des sulfamides et le fosamprénavir est inconnue. Au cours des études pivotales réalisées avec Telzir chez les patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir, il n a pas été démontré d augmentation du risque d éruptions cutanées chez des patients ayant des antécédents d allergie aux sulfamides, comparés à ceux qui ne présentaient pas d allergie aux sulfamides. Par conséquent, Telzir devra être administré avec prudence chez les patients ayant une allergie connue aux sulfamides. 4 L administration concomitante de Telzir 700 mg deux fois par jour, et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n a pas été cliniquement évaluée. L utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité d'emploi de cette association et n est donc pas recommandée. Atteinte hépatique Telzir associé au ritonavir devra être utilisé avec prudence et à doses réduites chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique 4.2). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter les Résumés des Caractéristiques de ces médicaments. Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé. Interactions médicamenteuses L'administration concomitante de Telzir et d'halofantrine ou de lidocaïne (par voie systémique) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Inhibiteurs de la phospodiésterase 5 (PDE5) utilisés pour le traitement des troubles de l érection : L'administration concomitante de Telzir et d'inhibiteurs de la PDE5 (ex : sildénafil, tadalafil, vardénafil) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L administration concomitante de Telzir avec le ritonavir à faible dose et de ces médicaments peut augmenter considérablement leurs concentrations et entraîner des effets indésirables liés aux inhibiteurs de la PDE5 comme une hypotension, des troubles visuels et un priapisme (voir rubrique 4.5). L administration concomitante de Telzir avec le ritonavir à faible dose et de sildénafil utilisé pour le traitement de l hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Une diminution de la posologie de rifabutine d au moins 75 % est recommandée en cas de coadministration avec Telzir et ritonavir. Une diminution supplémentaire peut s avérer nécessaire (voir rubrique 4.5). En raison d'un risque potentiel plus élevé d'augmentations du taux des transaminases hépatiques et de modification des taux hormonaux en cas de co-administration de fosamprénavir, de ritonavir et de contraceptifs oraux, il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à d'autres méthodes de contraception non hormonales (voir rubrique 4.5). Aucune donnée n'est disponible concernant la co-administration de fosamprénavir et de ritonavir avec les oestrogènes et/ou les progestatifs utilisés comme traitements hormonaux substitutifs. L'efficacité et la tolérance de ces traitements en cas de co-administration avec le fosamprénavir et le ritonavir n'ont pas été établies. Les agents anti-convulsivants (carbamazépine, phénobarbital) devront être utilisés avec prudence. L'efficacité de Telzir peut être diminuée du fait d'une diminution des concentrations plasmatiques d'amprénavir chez les patients prenant conjointement ces médicaments (voir rubrique 4.5). Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des médicaments immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, rapamycine) en cas de co-administration avec Telzir (voir rubrique 4.5). 5 Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques (ex : désipramine et nortriptyline) en cas de co-administration avec Telzir (voir rubrique 4.5). Un contrôle renforcé de l'inr (International Normalised Ratio) est recommandé en cas d'administration de Telzir avec la warfarine ou d autres anti-coagulants oraux (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante de Telzir/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5). Agents antiviraux à action directe contre le virus de l'hépatite C (VHC) : lorsque les agents antiviraux à action directe anti-vhc, qui sont métabolisés par le cytochrome CYP3A4 ou sont inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4, sont co-administrés avec le fosamprénavir/ritonavir, une modification des concentrations plasmatiques des médicaments est attendue en raison de l'inhibition ou de l'induction de l'activité enzymatique du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Eruptions / réactions cutanées La plupart des patients ayant une éruption cutanée légère ou modérée peuvent poursuivre leur traitement par Telzir. Un traitement antihistaminique approprié (ex : dichlorhydrate de cétirizine) peut diminuer l intensité du prurit et accélérer la résolution de l éruption cutanée. Des réactions cutanées sévères et mettant en jeu le pronostic vital, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées chez moins de 1 % des patients inclus dans le programme de développement clinique. Telzir doit être arrêté définitivement en cas d éruption cutanée sévère, ou d éruption cutanée d intensité modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (voir rubrique 4.8). Patients hémophiles Des cas d augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, l administration de Facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le re-initier s il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d action n ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d augmentation des saignements. Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu il existe un effet du traitement, aucun lien n est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique. Syndrome de Restauration Immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l instauration du traitement par association d antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l instauration du traitement par association d antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. 6 Des cas d affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement Ostéonécrose L étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l utilisation de corticoïdes, la consommation d alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir. 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interaction Lors de la co-administration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d interaction médicamenteuse du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4. Aussi, il est nécessaire de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ritonavir avant d instaurer un traitement par Telzir et ritonavir. Le ritonavir est également un inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase. De plus, l amprénavir (métabolite actif du fosamprénavir) et le ritonavir, sont tous deux principalement métabolisés au niveau hépatique par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, tous les médicaments qui utilisent cette même voie métabolique ou qui modifient l activité du cytochrome CYP3A4 peuvent entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de l amprénavir et du ritonavir. De la même façon, l administration de fosamprénavir avec le ritonavir peut également modifier les paramètres pharmacocinétiques d autres substances actives qui suivent cette même voie métabolique. Sauf information contraire, les études détaillées ci-dessous ont été effectuées avec la dose recommandée de fosamprénavir/ritonavir (700 mg/100 mg 2 fois par jour), et les interactions ont été évaluées à l'état d'équilibre, après que les médicaments aient été administrés durant 10 à 21 jours. Médicaments par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments Modification quantitative (%) de la Cmax, l'asc, la Cmin Recommandation concernant la co-administration (Mécanisme possible) MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX Inhibiteurs Non-Nucléosidiques de la transcriptase inverse : Efavirenz 600 mg une fois par jour Nevirapine 200 mg deux fois par jour Etravirine (Etude conduite chez 8 patients) Aucune interaction cliniquement significative observée. Aucune interaction cliniquement significative observée. Amprénavir: ASC 69 % Amprénavir: C min 77 % Amprénavir: C max 62 % Etravirine: ASC a Etravirine: C min a Etravirine: C max a 7 Aucun ajustement de posologie n est nécessaire. Aucun ajustement de posologie n est nécessaire. Un ajustement posologique de Telzir peut s avérer nécessaire (utilisation de la suspe
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