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L étude ACADIE : le donépézil comble-t-il les attentes au sujet du traitement?

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L étude ACADIE : le donépézil comble-t-il les attentes au sujet du traitement? L étude ACADIE était une étude de phase IV d une durée de 12 mois. Les patients atteints de la maladie d Alzheimer (MA) d
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L étude ACADIE : le donépézil comble-t-il les attentes au sujet du traitement? L étude ACADIE était une étude de phase IV d une durée de 12 mois. Les patients atteints de la maladie d Alzheimer (MA) d intensité légère ou modérée, leurs aidants principaux et leurs médecins traitants ont établi les objectifs du traitement en regard des symptômes dans cinq domaines : cognition, capacité fonctionnelle, comportement, loisirs et interactions sociales. Dans leurs évaluations, les patients et les aidants ont jugé que les objectifs thérapeutiques étaient atteints de façon constante, alors que les médecins ont plutôt constaté des effets thérapeutiques variables, le déclin de la cognition notamment, mais aussi des améliorations sur le plan des interactions sociales et du comportement. par Kenneth Rockwood, M.D., FRCPC Il reste difficile de déterminer si le traitement de la MA est un succès ou un échec, en partie à cause de la difficulté à incorporer les résultats des études de base dans la pratique clinique 1. Parce que de nombreux critères d évaluation utilisés dans ces études de base sont rarement employés en pratique clinique et parce que le traitement dure longtemps, nous ne savons pas de façon certaine quels effets thérapeutiques rechercher ni pendant combien de temps, et nous ignorons si tel ou tel bienfait thérapeutique est important. Dans un article paru récemment dans le NewYork Times, l auteur se demandait si le fait de réussir à énumérer 11 animaux plutôt que 10 en une minute témoignait d un progrès réel 2. Autrement dit, les résultats thérapeutiques sont-ils importants sur le plan clinique? Le D r Rockwood est professeur de médecine à l Université Dalhousie et gériatre au Capital District Health Authority, à Halifax (Nouvelle-Écosse). Même s il n existe pas de critère standard pour déterminer si un effet thérapeutique donné sera cliniquement significatif, certaines caractéristiques augmentent la probabilité de l utilité clinique 3. Par exemple, l inhibition de la cholinestérase semble une stratégie plausible sur le plan biologique 4-6. Une revue des études cliniques avec les inhibiteurs de la cholinestérase montre que l effet dose-réponse est reproductible et que les critères d évaluation convergent 7. Dans un article publié dans une autre journal scientifique, nous avons souligné que les entrevues permettent de déceler des caractéristiques cliniquement observables 8 lorsque nous utilisons l échelle CIBIC (Clinician s Interviewbased Impression of Change) 9. Pourtant, la question fondamentale est de savoir si ces écarts statistiquement significatifs se traduisent par un succès thérapeutique cliniquement observable, et pouvant être reconnu par des non-experts question troublante s il en est une 10. C est à cette question que les chercheurs de l étude ACADIE (Atlantic Canada Alzheimer s Disease Investigation of Expectations) voulaient répondre. Objectifs de l étude Les résultats de l étude ACADIE ont déjà été publiés 11. L étude avait pour but d enrichir l éventail des résultats de recherche sur l inhibition de la cholinestérase en général et, plus précisément, sur le donépézil, par deux moyens. Premièrement, nous souhaitions déterminer si le traitement répondait aux attentes des patients, de leurs aidants et de leurs médecins. Deuxièmement, nous voulions savoir si les effets thérapeutiques observés chez les patients admis aux études cliniques selon des critères de sélection rigoureux étaient également observés chez des patients ressemblant davantage à la clientèle des cliniciens. C est pourquoi nous avons décidé de mener l étude dans la région Atlantique, dans des centres qui n avaient pas participé à des études cliniques précédentes (sauf Halifax et Saint John), et de définir des critères d admissibilité La Revue canadienne de la maladie d Alzheimer Septembre Figure 1 Changement moyen par rapport à la valeur de départ du score GAS évalué par le patient et l aidant pour chaque domaine de symptômes Changement moyen (intervalle de confiance de 95 %) Semaine 12 Semaine 24 Semaine 36 Semaine 52 Cognition Capacité Interactions Comportement Loisirs fonctionnelle sociales JNNP 2002;73:500-7, figure 4 par Rockwood et coll. Avec la permission du BMJ Publishing Group moins stricts. Nous avons ainsi recruté 108 patients; 100 sont venus à la visite initiale et 88 ont terminé l étude de 12 mois, ce qui donne à penser que notre seconde condition a été satisfaite. Nous avons utilisé l échelle d évaluation de l atteinte des objectifs GAS (Goal Attainment Scaling) pour vérifier si les résultats du traitement correspondaient aux attentes 11. GAS est une démarche formelle pour établir les objectifs thérapeutiques pour un patient donné; son utilité a été commentée dans la Revue canadienne de la maladie d Alzheimer l an dernier 13. À l aide de cet instrument, nous avons défini les objectifs avant de commencer le traitement. Pendant l étude ACADIE, l atteinte des objectifs thérapeutiques était évaluée tous les trois mois. Même si les objectifs sont individualisés, c est-à-dire qu ils varient d un patient à l autre, le degré d atteinte des objectifs peut être normalisé. Nous avons calculé ce degré à l aide d une formule qui tient compte du nombre d objectifs établis, de l importance relative d un objectif chez un patient donné, du pourcentage d objectifs atteints et de la mesure dans laquelle les objectifs sont atteints, à l aide d une échelle de neuf points («pire que prévu» à «beaucoup mieux que prévu»). Par ailleurs, parce que les Nous voulions savoir si les effets thérapeutiques observés chez les patients admis aux études cliniques selon des critères de sélection rigoureux étaient également observés chez des patients ressemblant davantage à la clientèle des cliniciens. patients, leurs aidants et les médecins traitants perçoivent différemment les objectifs ainsi que l atteinte de ces objectifs, nous avons établi les objectifs séparément avec le patient, avec l aidant et avec le médecin traitant. En outre, nous souhaitions déterminer si ces évaluations axées sur les patients nous aideraient à mieux comprendre les résultats des évaluations faites à l aide de critères standard dans les études cliniques. Nous avons donc choisi plusieurs de ces critères comme critères secondaires dans l étude ACADIE, à savoir : le score ADAS-Cog (Alzheimer s Disease Assessment Scale- Cognitive) 14 et l échelle CIBIC-Plus (Clinician s Interview-based Impression of Change, Plus Caregiver Interview) 9. Méthodologie de l étude Le déroulement de l étude ACADIE ressemblait à celui de nombreuses études de phase IV. Tous les patients ont été évalués préalablement et ont accordé leur consentement éclairé par écrit. Les patients ont été traités par le donépézil à raison de 5 mg par jour pendant les 12 premières semaines, après quoi ils pouvaient recevoir 10 mg par jour (82 % des patients ont reçu cette dose) ou continuer à la dose de 5 mg par jour. Au début de l étude et à chaque entrevue de suivi trimestrielle, les patients et les aidants ont subi une série d évaluations cliniques standard. Cependant, à l opposé des autres études de phase IV, les patients et leurs aidants ont pris part à une entrevue non directive, réalisée à domicile par des chercheurs locaux spécialement formés. Les observations des cliniciens n étaient pas connues des chercheurs sur le terrain et vice-versa. Étant donné que nous avions déjà utilisé l échelle GAS dans une étude sur un médicament pour traiter la démence au stade précoce 15, nous voulions que les questions sur les objectifs portent sur au moins quatre domaines : cognition, capacité fonctionnelle, comportement et loisirs. Dans chacun de ces domaines, les patients, les aidants et les médecins pouvaient choisir autant d objectifs qu ils le souhaitaient (ou n en choisir aucun). Lorsque nous avons passé ces objectifs en revue, dans le cadre de notre programme de recherche qualitative, nous avons classé chacun des objectifs inscrits dans un de ces domaines. Toutefois, nous nous sommes vite aperçus de la nécessité d ajouter un cinquième domaine (les interactions sociales), surtout lorsque nous 14 La Revue canadienne de la maladie d Alzheimer Septembre 2004 avons évalué les objectifs établis à domicile par les patients et les aidants. Parfois, un seul objectif pouvait être classé dans plus d un domaine, par exemple l utilisation du téléphone. Cette aptitude pouvait être classée dans «capacité fonctionnelle» et dans le sous-domaine «activités instrumentales de la vie quotidienne» (AIVQ). Dans certains cas, cette aptitude pouvait aussi témoigner de la cognition, parce qu une plus grande facilité à utiliser le téléphone pouvait s expliquer par des habilités de langage plus grandes ou par une meilleure fonction visuelle spatiale. Elle pouvait également évoquer une amélioration du sens de l initiative ou du désir de socialisation, et contribuer à atténuer le stress de l aidant. En résumé, parce que nous voulions découvrir ce que signifie le succès du traitement, notre stratégie était d écouter très attentivement les patients, les aidants et les médecins, puis de découvrir les différentes significations de ces observations. En plus des échelles GAS, ADAS-Cog et CIBIC-Plus, nous avons utilisé le mini-examen de l état mental (MMSE) 16 et des mesures de 17, 18 la capacité fonctionnelle et de la dépression 19, y compris de la dépression chez l aidant 20, 21, pour évaluer la réaction au traitement. Résultats de l étude La plupart des patients admis à l étude ACADIE étaient des femmes âgées (71 %; âge moyen : 76 ans) qui souffraient de MA d intensité légère. En outre, 82 % patients ont reçu au moins une dose de 10 mg par jour. La majorité des aidants étaient des femmes (66 %), des conjoints (48 %) et étaient moins âgés que les patients (âge moyen : 61 ans). Nous avons remarqué avec intérêt que les patients et les aidants choisissaient un plus grand nombre d objectifs (855 ou 9 ± Figure 2 Changement moyen par rapport à la valeur de départ du score GAS évalué par les cliniciens pour chaque domaine de symptômes Changement moyen (intervalle de confiance de 95 %) Semaine 12 Semaine 24 Semaine 36 Semaine 52 Cognition Capacité Interactions Comportement Loisirs fonctionnelle sociales JNNP 2002;73:500-7, figure 5 par Rockwood et coll. Avec la permission du BMJ Publishing Group 3 par patient) que les cliniciens (342; ou 3 ± 1 par patient). Bien que les patients, les aidants et les cliniciens aient choisi des objectifs reliés à la cognition (83 % et 85 %, respectivement) et au comportement (58 % et 57 %) dans la plupart des cas, nous avons noté des différences étonnantes pour d autres domaines. Par exemple, les patients et les aidants ont choisi des objectifs reliés à la capacité fonctionnelle plus souvent que les médecins (86 % par rapport à 68 %). Les écarts les plus importants ont été observés dans les domaines des loisirs et des interactions sociales. En effet, les patients et les aidants ont choisi des objectifs reliés aux loisirs dans une proportion de 76 %, comparativement à seulement 20 % pour les cliniciens. De même, les objectifs reliés aux interactions sociales ont été choisis deux fois plus souvent par les patients et les aidants (49 %) que par les cliniciens (24 %). En général, le score de l atteinte des résultats évalué par le patient et l aidant donnait une image beaucoup plus optimiste de la mesure dans laquelle le traitement répondait aux attentes, comparativement aux scores des cliniciens. Nous avons observé des améliorations statistiquement significatives des scores GAS totaux évalués par les patients et les aidants à la semaine 36 (changement moyen = 3,19, p = 0,03; ampleur de l effet thérapeutique = 0,28). Toutefois, à la semaine 52, il n y avait pas de différence significative par rapport à la valeur de départ (changement moyen = 1,62, p = 0,74; ampleur de l effet thérapeutique = 0,15). Le score GAS total pour les objectifs établis par les cliniciens a marqué une amélioration significative jusqu à la semaine 24 (changement moyen = 2,39, p = 0,04; ampleur de l effet thérapeutique = 0,26), mais par la suite il n a pas différé de façon significative par rapport au score initial (semaine 52 : changement moyen = 0,43, p = 1,00; ampleur de l effet thérapeutique = 0,03). De toute évidence, le point de vue des patients et des aidants, qu il ait été exprimé au cours d entrevues approfondies à leur domicile ou de visite au cabinet du médecin, éclaire le succès du traitement d une lumière différente, par rapport aux critères d évaluation standard. Par exemple, en dépit d une La Revue canadienne de la maladie d Alzheimer Septembre amélioration de la performance globale, y compris de la cognition (Figures 1 et 2), les paramètres standard de la fonction cognitive ont révélé des améliorations significatives seulement à la semaine 12 (changement moyen du score MMSE = 0,86 et changement moyen du score ADAS-Cog = -1,17). Une détérioration de ces deux paramètres a été observée par la suite par rapport à la valeur de départ (à la semaine 52 : changement moyen = -1,04 et changement moyen = 3,07, respectivement). De même, les évaluations de la capacité fonctionnelle ont montré qu il y avait initialement une préservation de cette capacité, puis une détérioration subséquente, principalement des AIVQ. En général, les corrélations entre les scores GAS totaux, les scores GAS de domaine et les paramètres standard ont été faibles. Cependant, les corrélations ont été modérées entre les objectifs cognitifs établis par les cliniciens et évalués par l échelle GAS et le score MMSE (r = 0,51) et le score ADAS-Cog (r = -0,43) à la semaine 52, qui témoignaient tous d une détérioration. On n a pas observé de détérioration significative par rapport à la valeur de départ pour les objectifs cognitifs établis par les patients et aidants (Figure 1). Par ailleurs, nous avons observé des différences intéressantes entre les domaines des objectifs choisis par les patients et les aidants et les objectifs choisis par les cliniciens. Les patients et les aidants ont en général noté des améliorations, et chaque domaine était semblable aux autres ainsi qu au score GAS global (Figure 1). Les effets thérapeutiques les plus marqués touchaient le comportement. Toutefois, il est plus difficile de résumer l atteinte des objectifs évaluée par le médecin. Soulignons que, comme c était le cas pour les paramètres cognitifs standard, les objectifs reliés à la cognition et à la capacité fonctionnelle (établis par les cliniciens) ont été atteints après 12 semaines, mais ces gains initiaux n ont pas été préservés. Peu d objectifs touchant les loisirs ont été choisis, ce qui s est traduit par des intervalles de confiance très larges. Pour les objectifs reliés au comportement et aux interactions sociales, les cliniciens ont accordé une note plus élevée par rapport à la valeur initiale, et ce, à chaque point d évaluation (Figure 2), mais, au contraire de ce qu on a observé pour les Les résultats de l étude ACADIE montrent que, pendant au moins les six premiers mois, l évaluation du traitement axée sur les patients a été optimiste et a confirmé l atteinte des objectifs, peu importe que cette évaluation ait été faite par les patients, par les aidants ou par les cliniciens. objectifs établis par les patients et aidants, l atteinte des objectifs n a pas été constante dans tous les domaines. Presque tous les patients (104/108) ont signalé au moins un effet indésirable, généralement de la douleur (n = 46, dont 19 qui ont signalé une céphalée) ou divers symptômes gastrointestinaux, tels que la diarrhée (n = 24), la nausée (n = 23) et la dyspepsie (n = 15). De plus, 22 effets indésirables graves ont été signalés chez 16 patients, 1 est même décédé d un infarctus du myocarde. Aucun effet indésirable grave n est survenu plus d une fois et aucun n a pu être attribué de façon certaine au médicament à l étude. Enfin, 10 patients ont dû abandonner le traitement à cause d effets indésirables : anxiété (n = 2); perte de poids (n = 2); diarrhée (n = 1); déambulation (n = 1); accident ischémique transitoire (n = 1); confusion (n = 1); dépression avec agitation (n = 1) et douleur au pied (n = 1). Points à discuter Les résultats de l étude ACADIE montrent que, pendant au moins les six premiers mois, l évaluation du traitement axée sur les patients a été optimiste et a confirmé l atteinte des objectifs, peu importe que cette évaluation ait été faite par les patients, par les aidants ou par les cliniciens. Toutefois, après six mois, l image est moins nette. Les patients et les aidants ont continué de voir une atteinte des objectifs pendant les trois mois suivants et une persistance des effets bénéfiques sur le comportement pendant toute l étude. Bien qu on ait constaté l atteinte des objectifs établis par les médecins à l égard du comportement et des interactions sociales, les évaluations des médecins après 12 mois mettaient en évidence également une détérioration dans certains domaines. Quelques mises en garde s imposent au sujet d ACADIE, comme pour toutes les études. Soulignons que ce n est pas une étude comparative et que nous ne pouvions pas (et ne souhaitions pas) déterminer si le donépézil était plus efficace que le placebo. Nous sommes convaincus que les études cliniques comparatives à double insu avec placebo ont répondu de façon satisfaisante à cette question Notre étude visait plutôt à déterminer si le traitement de la MA répondait aux attentes a priori. Cette question est importante, car le corps médical s interroge à savoir si les effets thérapeutiques observés dans les études sont pertinents d un point de vue clinique. Comme nous l avons expliqué dans le rapport principal 11, les patients admis à l étude ACADIE semblent comparables aux sujets admis aux études cliniques à double insu et, à l égard du 16 La Revue canadienne de la maladie d Alzheimer Septembre 2004 score ADAS- Cog, ils ont présenté des résultats similaires aux résultats observés dans les études publiées. L étude ACADIE nous enseigne surtout que les patients et les aidants ont des attentes nombreuses et variées au sujet du traitement de la démence. Compte tenu de notre formation et de notre connaissance de la maladie, nous, médecins, avons tendance à choisir des objectifs reliés à la cognition, au comportement et, à un degré moindre, à la capacité fonctionnelle, alors que nos patients ont des préoccupations dans de nombreux autres domaines de la symptomatologie. Nous pouvons tirer des leçons de cette étude, non seulement sur le plan clinique, c est-à-dire les sujets que nous abordons avec nos patients, mais aussi sur le plan scientifique. Les patients et les aidants essaient de nous dire de toutes les façons possibles que l altération des fonctions exécutives est un aspect essentiel de la démence. Pourtant, comparativement au trouble mnésique, cet aspect a rarement été étudié de façon approfondie. Même s il existe plusieurs questionnaires qui ne prennent que quelques minutes 27-29, nous accordons peu d attention à la fonction exécutive à cause du manque de mesures uniformisées, contrairement aux échelles d évaluation de la cognition par exemple le MMSE n évalue pas la fonction exécutive. En outre, dans plusieurs instruments standard, les quelques aspects reliés à la fonction exécutive ne témoignent aucunement de la capacité de jugement du patient. Répercussions cliniques Quelle information devrions-nous rechercher au cours des entrevues avec les patients? L étude d une méthode structurée pour établir les objectifs et évaluer l atteinte de ces objectifs dans le traitement de la démence a modifié mes pratiques cliniques. Désormais, pendant l entrevue clinique, je pose toujours des questions au sujet des symptômes «cibles». L étude ACADIE m a en effet montré que, même si les patients et les aidants ont des attentes nombreuses et variées, ils établissent des objectifs thérapeutiques qui témoignent d une compréhension réaliste de ce qui peut être accompli. D
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