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Maladies de surcharge Dr Vanessa Szablewski

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Maladies de surcharge Dr Vanessa Szablewski 1-Généralités L une des manifestations des anomalies du métabolisme des cellules est l accumulation de quantité anormale de substances variées. Il existe 3 catégories
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Maladies de surcharge Dr Vanessa Szablewski 1-Généralités L une des manifestations des anomalies du métabolisme des cellules est l accumulation de quantité anormale de substances variées. Il existe 3 catégories de substances accumulées : 1-un constituant cellulaire normal accumulé en excès comme l eau, des lipides, des protéines et des hydrates de carbone 2-une substance anormale soit exogène comme une substance minérale venant d agents infectieux, soit endogène comme le produit d une synthèse ou d un métabolisme anormaux 3-un pigment Ces substances peuvent s accumuler de manière transitoire ou permanente Ces substances peuvent être sans danger ou toxiques pour les cellules La substance de surcharge peut être localisée dans la cellule (dans le cytoplasme ou le noyau) ou dans les tissus en dehors des cellules Dans certains cas la cellule produit elle même la substance anormale et dans d autres cas elle accumule une substance anormale provenant d un processus pathologique situé à distance De nombreux processus pathologiques aboutissent à une surcharge et la plupart peuvent être classés en 3 types principaux 1-une substance normale endogène est produite en quantité normale ou augmentée mais le métabolisme n est pas adapté. Un exemple est la stéatose hépatique avec l accumulation intracellulaire de triglycérides. 2-une substance endogène normale ou anormale s accumule en raison d anomalies génétiques ou acquises de son métabolisme, de son conditionnement, de son transport ou de son excrétion. C est le cas des maladies par déficit génétique en enzymes spécifiques du métabolisme des lipides et des hydrates de carbone s accompagnant d une surcharge cellulaire essentiellement au niveau des lysosomes. 3-une substance exogène anormale s accumule car la cellule ne possède ni la machinerie enzymatique pour la dégrader ne la possibilité de la transporter ailleurs. C est le cas de substances chimiques non métabolisables comme le silice. 1-1-Lipides Les principales variétés de lipides qui peuvent s accumuler dans les cellules sont : triglycérides, cholestérol/esters de cholestérol et les phospholipides Stéatose Le terme stéatose désigne l accumulation anormale de triglycérides (TG) dans les cellules parenchymateuses. Elle est fréquemment observée dans le foie car il s agit du principal organe impliqué dans le métabolisme lipidique. Cependant elle peut survenir également dans le cœur, les muscles et les reins. Différents mécanismes entraînent une accumulation de TG dans le foie. Normalement les acides gras (AG) libres provenant des aliments ou du tissu adipeux sont transportés dans les hépatocytes. Dans le foie ils sont estérifiés en TG, transformés en cholestérol ou phospholipides ou oxydés en corps cétoniques. Pour sortir des hépatocytes les TG doivent être complexés avec des apoprotéines pour former des lipoprotéines qui peuvent circuler dans le sang. L accumulation en excès de TG dans les hépatocytes peut être la conséquence d anomalies au niveau de chacune de ces étapes depuis l entrée des AG jusqu à la sortie des lipoprotéines. Le retentissement de la stéatose dépend des causes et de l intensité de la surcharge. Lorsqu elle est modérée elle peut ne pas retentir sur le fonctionnement cellulaire. La stéatose proprement dite est réversible Cholestérol et esters de cholestérol Le métabolisme cellulaire du cholestérol est étroitement contrôlé de telle sorte que la plupart des cellules utilisent le cholestérol dans la synthèse des membranes cellulaires sans qu il se produise d accumulation intracellulaire. Cependant une surcharge est observée dans certaines conditions pathologiques se traduisant au microscope par la présence de vacuoles intracellulaires. Athérosclérose : dans les plaques d athérosclérose, les cellules musculaires lisses et les macrophages de l intima de l aorte et des grosses artères contiennent des vacuoles lipidiques, constituées en majeure partie par du cholestérol et des esters de cholestérol. Les cellules ont un aspect mousseux (cellules spumeuses) et leur accumulation dans l intima constitue des lésions de couleur jaune contenant une grande quantité de cholestérol caractéristiques de l athérosclérose. Xanthome/xanthélasma : l accumulation intracellulaire de cholestérol dans les macrophages est une caractéristique des hyperlipidémies acquises et héréditaires. Des amas de cellules spumeuses sont observées dans le derme et les tendons formant des masses pseudo-tumorales appelées xanthomes ou xanthélasma (au niveau des paupières) Inflammation et nécrose : dans l inflammation et le nécrose, on observe fréquemment des macrophages spumeux, en rapport avec la phagocytose du cholestérol provenant de la membrane des cellules lésées Cholestérolose : il s agit de l accumulation focale de macrophages surchargés en cholestérol dans le chorion de la vésicule biliaire. Les causes n en sont pas connues. 1-2-Protéines Il existe différentes causes de surcharges protéiques. Ces protéines sont habituellement visibles sous forme de gouttelettes arrondies éosinophiles, de vacuoles ou d amas intracytoplasmiques. En microscopie électronique la surcharge peut apparaître amorphe, fibrillaire ou cristalline. Parmi les causes de surcharge protéique certaines sont évidentes. Une surcharge se constitue lorsque les capacités de la cellule sont dépassées. C est le cas : -des gouttelettes de réabsorption dans les tubes rénaux proximaux. Cet aspect est observé dans les néphropathies s accompagnant d une protéinurie. Dans le rein, de petites quantités de protéines filtrées par les glomérules sont normalement réabsorbées par pinocytose dans le tubule proximal. Lorsqu il existe une importante fuite protéique dans le filtre glomérulaire, la réabsorption des protéines est augmentée. Les vésicules de pinocytose fusionnent avec les lysosomes pour constituer les phagolysosomes qui ont l aspect de gouttelettes hyalines de couleur rose dans le cytoplasme des cellules tubaires. Ce processus est réversible, si la protéinurie diminue les gouttelettes de protéines sont métabolisées et disparaissent. -de la synthèse en excès d une protéine normale. Dans les plasmocytes synthétisant des immunoglobulines, le réticulum endoplasmique subit une distension considérable aboutissant à la production de volumineuses inclusions éosinophiles appelées corps de Russel. Des anomalies de plissement des protéines peuvent également être à l origine d un surcharge protéique dans un certains nombres de maladie. 1-3-Glycogène Le glycogène présent dans le cytoplasme d une cellule est une substance de réserve énergétique immédiatement disponible. Une surcharge intracellulaire de glycogène est observée chez les patients atteints d anomalies du métabolisme du glucose et du glycogène. Quelques soient les manifestations cliniques les amas de glycogène se présentent sous forme de vacuoles claires dans les cytoplasmes. Le glycogène est coloré en rose violet par le PAS. Le diabète sucré est le principal exemple du métabolisme du glucose. Dans cette pathologie le glycogène est accumulé dans les cellules épithéliales du tubule rénal contourné proximal ainsi que dans les hépatocytes, les cellules des îlots de Langerhans et les cellules musculaires du cœur. 1-4-Pigments les pigments sont des substances colorées dont certains sont des constituants normaux des cellules (par exemple la mélanine) alors que d autres sont anormaux et s accumulent dans les cellules dans des circonstances particulières. Les pigments peuvent être exogènes ou endogènes Pigments exogènes. Le pigment exogène le plus fréquent est le carbone ou poussière de charbon polluant l air de toutes les villes. Lorsque le carbone est inhalé il est capturé par les macrophages alvéolaires puis transporté vers les ganglions régionaux par l intermédiaire des vaisseaux lymphatiques. L accumulation de ce pigment noircit les tissus pulmonaires (anthracose) ainsi que les ganglions lymphatiques. Les tatouages sont une variété de pigmentation exogène localisée dans la peau. Les pigments introduits dans la peau sont phagocytés par les macrophages dermiques au sein desquels ils demeurent durant toute la vie du sujet tatoué. Pigments endogènes. La lipofuscine est un pigment insoluble également désigné sous le nom de lipochrome et de pigment d usure ou de vieillissement. Elle n altère pas la morphologie ou le fonctionnement des cellules. IL s agit d un pigment lipidique brun qui sur les coupes apparaît sur la forme de fines granulations intra-cytoplasmiques. On l observe dans les cellules qui sont le siège de modifications régressives évolutives notamment au niveau du foie et du cœur du sujet âgé. La mélanine est un pigment brun-noir qui se forme dans les mélanocytes. L hémosidérine est un pigment brun-jaunâtre ou brun granuleux qui dérive de l hémoglobine. Il s agit d une forme de stockage du fer dans les cellules. Le fer est normalement transporté par des protéines spécifiques les transferrines. Dans les cellules il est stocké sous forme combinée avec une protéine l apoferritine pour constituer des micelles de ferritine. La ferritine est un constituant normal de nombreuses cellules. Quand il existe une accumulation locale ou générale de fer, la ferritine constitue des granules d hémosidérine qui sont bien visibles en microscopie optique. Ainsi le pigment d hémosidérine est constitué d agrégats de micelles de ferritine. Une accumulation de fer s accompagne d une accumulation d hémosidérine à l intérieur des cellules. La bilirubine est le principal pigment de la bile. Elle est dérivée de l hémoglobine mais ne contient pas de fer. L ictère est en rapport avec un excès de bilirubine cellulaire et tissulaire. 2-Les amyloses La substance amyloïde est une substance protéique pathologique qui se dépose entre les cellules de divers tissus et d organes avec une grande variété d expression clinique. En microscopie optique et avec les colorations standards la substance amyloïde se présente se présente comme une substance extra-cellulaire, intra-tissulaire hyaline éosinophile et amorphe. Pour distinguer la substance amyloïde des autres dépôts hyalins (collagène, fibrine) on utilise la coloration de Rouge Congo. Les amyloses sont un ensemble de maladie caractérisées par le dépôt pathologique extra-cellulaire, intra-tissulaire de substance amyloïde. Il existe plusieurs formes biochimiques d amylose. Les dépôts amyloïdes sont secondaires à des processus pathogéniques variables et différents et par conséquent l amylose ne peut pas être considérée comme une seule maladie. Il s agit davantage d un groupe de maladie ayant en commun la capacité d aboutir au dépôt pathologique de substance amyloïde. La remarquable organisation physique uniforme des protéines amyloïdes est au cœur de cette uniformité morphologique 2-1-Caractères physiques de la substance amyloïde En microscopie électronique, la substance amyloïde est faite de fibrilles non branchées de longueur indéterminée ayant un diamètre de 7.5 à 10 nm. Cet aspect est identique quelque soit le type d amylose. L analyse cristallographique au rayon X et la spectroscopie infrarouge ont mis en évidence une conformation en feuillets β plissés. Cette conformation est responsable de l affinité tinctoriale et de la biréfringence des dépôts d amylose pour le Rouge Congo. En plus des fibrilles de substance amyloïde, d autres composants mineurs sont toujours présents. Cela inclus la substance sérique P amyloïde, des protéoglycanes et des coaminoglycanes très sulfatés. Ces substances non protéiques sont considérées comme provenant du tissu conjonctif dans lequel se déposent les dépôts d amylose. Environ 95% du matériel amyloïde est constitué de matériel protéique fibrillaire, les 5% restant correspondent au composant P et aux autres glycoprotéines. 2-2-Propriétés communes des amyloses Un aspect éosinophile, anhiste, homogène après coloration standard à l hématéine-éosine (HE). Une affinité tinctoriale pour la coloration spéciale de Rouge Congo avec une biréfringence vert-jaune en lumière polarisée Des propriétés métachromatiques avec la coloration de Cristal Violet (CV) Une fluorescence après coloration par la thioflavine T Un aspect microfibrillaire en microscopie électronique ME Une structure moléculaire de protéine organisée en feuillets Béta-plissés Une résistance aux enzymes protéolytiques (protéases) 2-3-Classifications des amyloses Les amyloses sont classées selon la nature chimique des fibrilles en catégories et non en fonction des syndromes cliniques. L amylose peut-être systémique (généralisée), atteignant ainsi plusieurs organes, ou être localisée quand les dépôts ne touchent qu un seul organe. Parmi la quinzaine de formes distinctes biochimiquement de protéines amyloïdes identifiées, 5 sont les plus fréquentes -La protéine AL (chaîne légère amyloïde) qui dérive des plasmocytes et contient des chaînes légères d immunoglobulines. -La protéine AA (associée à l amylose), protéine synthétisée par le foie dans le contexte d inflammation chronique. -La transthyrétine (TTR) est une protéine sérique normale qui transporte la thyroxine et le rétinol également appelée pré-albumine car située juste avant l albumine dans les électrophorèses sériques. Une forme mutante de la TTR se dépose au cours d affections génétiques appelées neuropathies amyloïdes familiales. La TTR amyloïde (ATTR) qui se dépose dans les tissus ne diffère de la TTR normale que par un seul acide aminé. La TTR non muté peut se déposer dans le coeur de certains sujets âgés (amylose sénile) mais dans ce cas la molécule TTR est normale. -La protéine β-amyloïde est responsable de l amylose Aβ. La substance amyloïde Aβ est retrouvée dans les lésions cérébrales de la maladie d Alzheimer. La protéine Aβ dérive d une glycoprotéine transmembranaire plus grande appelée protéine-amyloïde-précurseur (PAP). -La β2 microglobuline est une protéine sérique normale qui a été identifiée comme une sous-unité fibrillaire amyloïde (Aβ2m) au cours de l amylose qui peut apparaître chez les hémodialysés au long cours. Les fibres Aβ2m sont structuralement semblables à la protéine β2m normale. En plus de ce qui précède, les dépôts amyloïdes peuvent dériver de divers précurseurs comme des hormones (procalcitonine) Classification des amyloses 2-4-Amylose AL Il s agit de l amylose la plus fréquente C est une amylose acquise, non héréditaire Elle infiltre les reins, le foie, le cœur, le tube digestif et le tissu sous cutané Elle est en rapport avec une sécrétion anormale de chaînes légères d Immunoglobulines monoclonales liée à une prolifération clonales de plasmocytes 2-5-Amylose AA Cette catégorie était auparavant considérée comme «amylose secondaire» car secondaire à l état inflammatoire auquel elle est associée. Principales causes des amyloses AA : Polyarthrite rhumatoïde Spondylarthrite ankylosante Rhumatisme psoriasiques Maladie de Crohn Maladie périodique Ostéomyélite chronique, abcès récidivants et infections chroniques Maladie de Hodgkin Tuberculose Elle infiltre principalement les reins, le foie, la rate et les surrénales 2-6-Autres amyloses Amylose héréditaire à TTR -Tropisme pour le système nerveux périphérique -Transmission autosomique dominante Amylose sénile à TTR -Amylose faite de dépôts normaux de TTR -Dépôt diffus de substance amyloïde chez les sujets âgés (habituellement au cours de la septième ou huitième décennie). -Atteinte prépondérante du cœur. -Les patients atteints présentent une cardiomyopathie restrictive et une arythmie Amylose des hémodialysés -Les patients hémodialysés chroniques en raison d une insuffisance rénale développent une amylose due à des dépôts de β-microglobuline 2-7-Diagnostic des amyloses Le diagnostic des amyloses est un diagnostic histopathologique et repose sur la mise en évidence des dépôts amyloïdes sur des biopsies Site biopsique et sensibilité Selon le site de la biopsie il y a plus ou moins de chance de retrouver des dépôts amyloïdes Une ponction biopsie rénale n est indiquée qu en cas d atteinte rénale et de protéinurie Méthode diagnostique La coloration standard à l hématéine éosine (HE) retrouve des dépôts anhistes, éosinophiles extra-cellulaires localisés dans le tissu conjonctif des organes ou parenchymes La coloration spéciale de Rouge Congo colore en rougeâtre les dépôts amyloïdes en lumière blanche. En lumière polarisée la substance amyloïde colorée par le Rouge Congo présente une biréfringence jaune-verte Amylose hépatique coloration HE : les dépôts d amylose apparaissent sous forme de dépôts éosinophiles (flèche) Coloration au Rouge Congo : les dépôts d amylose apparaissent rougeâtre en lumière blanche et montrent une biréfringence vert-jaune en lumière polarisée Rouge Congo et lumière polarisée 2-7-3-Typage de l amylose Une fois le diagnostic d amylose établit il faut typer les dépôts d amylose afin de classer la maladie Le typage de l amylose se fait à l aide d anticorps (AC) dirigés contre les principales protéines à l origine des dépôts AC anti-chaîne légère Lambda (L) AC anti-chaîne légère Kappa (K) AC anti-protéine SAA AC anti-b2microglobuline AC anti-transthyrétine Le typage peut se faire soit par technique d immunohistochimie sur coupes de paraffine, soit par technique d immunofluorescence sur tissu frais congelé 3-La stéatose hépatique 3-1-Anomalie du métabolisme lipidique Lipides Cause (s) Clinique Lésion histologique Triglycérides Obésité Diabète Alcool Toxiques Hépatomégalie Stéatose macro et microvésiculaire Cholestérol Hypercholestérolémie Xanthomes Xanthélasma Histiocytes spumeux 3-2-La stéatose : généralités Elle correspond à l accumulation intracellulaire anormale de triglycérides Elle est fréquemment observée dans les hépatocytes, fortement impliqués dans le métabolisme lipidique : stéatose hépatocytaire. La stéatose hépatocytaire est la 1 ère cause d anomalie du bilan biologique hépatique (augmentation du taux de transaminases ou de gamma GT dans le sang) Elle est principalement liée à l obésité, au diabète et à l alcool 3-3-La stéatose : aspects macroscopiques Hépatomégalie Foie de consistance molle Foie de couleur jaune Foie comparable à un «foie gras» : laisse à la coupe une empreinte graisseuse 3-4-La stéatose : aspects microscopiques En microscopie optique, le premier signe de la stéatose est la présence de petites vacuoles cytoplasmiques autour du noyau des hépatocytes (stéatose microvésiculaire ou micro-vacuolaire) Lorsque la stéatose progresse les vacuoles fusionnent formant des vacuoles plus volumineuses qui refoulent le noyau en périphérie de la cellule (stéatose macrovésiculaire ou macro-vacuolaire Les vacuoles apparaissent sous la forme de vacuole optiquement vide car les TG contenus dans ces vacuoles ont été dissouts lors du processus de déparaffinage (passage dans le toluène). Stéatose macrovacuolaire Stéatose microvacuolaire Pour pouvoir visualiser les graisses le prélèvement doit être adressé au laboratoire à l état frais où il sera congelé et coupé au cryostat puis coloré par des colorations spéciales (le Noir Soudan et l Oil ed-o ou huile rouge) qui colorent les lipides en rouge orangé. Coloration de Noir Soudan 3-5-Stéatose : histoire naturelle Le syndrome métabolique favorise la stéatose hépatique La stéatose hépatique peut se compliquer de stéato-hépatite qui associe des lésions de stéatose à des lésions inflammatoire (hépatite). On parle de NASH (non alcoholic steato-hepatitis ou stéato-hépatite non alcoolique). Dans ce type de lésions en plus de la stéatose on observe une ballonisation hépatocytaire et un infiltrat inflammatoire à prédominance de lymphocytes La NASH peut se compliquer d une fibrose parenchymateuse dont le stade ultime est la cirrhose La cirrhose peut se compliquer d un carcinome hépatocellulaire 4-Surcharge en fer : les hémosidéroses 4-1-Définitions-généralités L hémosidérine est un pigment brun-jaunâtre ou brun granuleux qui dérive de l hémoglobine. Il s agit d une forme de stockage du fer dans les cellules. Le fer est normalement transporté par des protéines sp
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