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Programme commun d évaluation des médicaments Sommaire

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Programme commun d évaluation des médicaments Sommaire Septembre 2017 Médicament dichlorhydrate de saproptérine (Kuvan) Indication Demande d inscription Forme pharmaceutique En association avec un régime
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Programme commun d évaluation des médicaments Sommaire Septembre 2017 Médicament dichlorhydrate de saproptérine (Kuvan) Indication Demande d inscription Forme pharmaceutique En association avec un régime pauvre en phénylalanine (PHE) pour réduire la concentration sanguine de PHE chez le patient présentant une hyperphénylalaninémie (HPA) causée par une phénylcétonurie (PCU) sensible à la tétrahydrobioptérine (BH4). Financement continu de la saproptérine (Kuvan) pour les personnes atteintes de PCU, non enceintes ou planifiant une grossesse, qui ont manifesté une réponse au médicament lors d une période d essai de six mois et qui satisfont TOUS les critères suivants : 1. fidélité au régime alimentaire ou aux préparations pauvres en protéines et au traitement par la saproptérine ET 2. atteinte d un des objectifs que voici : a. concentration sanguine normale et soutenue de PHE (supérieure à 120 mol/l et inférieure à 360 mol/l) (à tout le moins deux mesures à un mois d intervalle) OU b. réduction soutenue minimale de 30 % de la concentration sanguine de PHE (à tout le moins deux mesures à un mois d intervalle) par rapport au taux initial si ce taux est inférieur à mol/l OU c. réduction soutenue minimale de 50 % de la concentration sanguine de PHE (à tout le moins deux mesures à un mois d intervalle) par rapport au taux initial si ce taux est supérieur à mol/l ET 3. augmentation de la tolérance aux protéines alimentaires conformément aux objectifs établis d un commun accord par le clinicien et le patient OU 4. amélioration d importance clinique pour l âge sous les aspects que voici a. fonction ou déficience neurocomportementale ou neurocognitive le cas échéant selon l évaluation de pairs à l aide d instruments validés OU b. la qualité de vie selon l évaluation de pairs à l aide d instruments validés ET 5. la prise en charge relève d un médecin spécialiste des maladies métaboliques/biochimiques. Comprimés à 100 mg destinés à l administration par la voie orale Date de l avis de conformité Le 30 avril 2010 Fabricant BioMarin Pharmaceutical Canada Le présent sommaire découle de rapports préparés par l Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS). Par l entremise de son Programme commun d évaluation des médicaments (PCEM), l ACMTS procède à l examen de premières ou nouvelles présentations de médicaments et de demandes de conseils, et formule des recommandations relatives à la liste des médicaments assurés à l intention de tous les régimes d assurance médicaments publics fédéraux, provinciaux et territoriaux, hormis celui du Québec. Les rapports à l origine de ce sommaire renferment des examens cliniques et pharmacoéconomiques d un médicament, fondés sur des données probantes retrouvées dans de la documentation publiée ou non publiée, dont des présentations de fabricants, des recherches documentaires systématiques et des présentations de groupes de patients. En vertu du Point sur le PCEM numéro 87, les fabricants peuvent demander que l information confidentielle soit caviardée dans les rapports d examen clinique et pharmacoéconomique du PCEM. L information présentée dans le présent sommaire et les rapports connexes a pour but d éclairer la prise de décisions des patients, des professionnels de la santé, des dirigeants de systèmes de santé, des décideurs et des responsables de politiques du secteur de la santé au Canada afin d améliorer la qualité des services de santé. Cette information ne saurait tenir lieu du discernement ou du jugement du clinicien dans la prise en charge d un patient en particulier, du jugement professionnel qui intervient dans la prise de décisions, ni de l avis ou de l opinion en bonne et due forme d un médecin. Bien que l ACMTS ait tout mis en œuvre pour veiller à l exactitude, à l exhaustivité et à l actualité du contenu à la date de parution, elle décline toute responsabilité à cet égard. L ACMTS ne saurait être tenue responsable de la qualité, l actualité, le bienfondé, l exactitude ou le caractère raisonnable de tout énoncé, renseignement ou conclusion figurant dans la documentation de référence. Elle ne saurait être tenue responsable des erreurs ou omissions, des blessures, des pertes, des dommages ou des préjudices découlant de l usage ou du mésusage de l information contenue ou sous-entendue dans le présent sommaire, les rapports desquels il est tiré, ou la documentation de source. Ce document est destiné à un usage dans le contexte du système de santé canadien. Les autres systèmes de soins de santé sont différents; les problèmes ou les renseignements relatifs au sujet faisant l objet de ce document peuvent varier dans d autres instances administratives; tout usage (ou mésusage) de ce document en dehors du Canada se fait au propre risque de l utilisateur. Les modalités d utilisation et toute question ou cas de toute nature résultant du contenu ou de l utilisation (malveillante ou non) de ce document seront régies par et interprétées selon les lois de la province de l Ontario et les lois canadiennes applicables. Tout litige découlant des présentes modalités sera tranché exclusivement par une cour relevant de la compétence de la province de l Ontario. L ACMTS assume l entière responsabilité de la forme et du contenu final de ce document. Les énoncés et conclusions qui y apparaissent reflètent l opinion de l ACMTS, et non celle de ses comités consultatifs et examinateurs. Les énoncés, les conclusions et les points de vue exprimés dans le présent sommaire ou les rapports connexes ne représentent pas forcément l opinion de Santé Canada, du gouvernement fédéral, d un gouvernement provincial ou territorial du Canada. La production de ce document a été rendue possible grâce à l apport financier de Santé Canada et des gouvernements d Alberta, de la Colombie-Britannique, du Manitoba, du Nouveau-Brunswick, de Terre-Neuve-et-Labrador, des Territoires du Nord-Ouest, de la Nouvelle-Écosse, du Nunavut, de l Île-du-Prince-Édouard, de la Saskatchewan et du Yukon. Vous pouvez utiliser, télécharger ou imprimer ce document à des fins personnelles non commerciales ou à des fins de recherche et d étude privées uniquement, pourvu qu il ne soit pas modifié et que l ACMTS soit dument mentionnée. 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Si elle n était pas traitée, la maladie provoquerait une accumulation de PHE toxique pour le cerveau, susceptible d entrainer de graves troubles neurocognitifs, neuropsychiatriques et du développement. La PCU touche un nourrisson sur à en Amérique du Nord, ce qui représente environ 300 nouveaux cas par an 3. Le régime alimentaire à faible teneur en PHE constitue le principal traitement de la PCU; toutefois, le régime strict est difficile à suivre pour des motifs économiques et sociaux, et plusieurs y sont infidèles, notamment les adolescents et les jeunes adultes 4. La maladie a d énormes répercussions sur le patient et sa famille, et un impact considérable sur la qualité de vie du malade. Les patients espèrent que la saproptérine (SAP) permettra d abaisser le taux de PHE et d augmenter la tolérance à la PHE alimentaire de sorte qu ils pourront varier leur régime et se sentir moins isolés de leurs pairs. Kuvan (dichlorhydrate de saproptérine) est une préparation synthétique de tétrahydrobioptérine (BH4), cofacteur de l enzyme PAH qui hydroxyle la PHE par une réaction d oxydation pour produire la tyrosine 5. Chez le patient atteint de PCU qui répond au traitement, la BH4 peut augmenter l activité résiduelle de l enzyme PAH, améliorer le métabolisme oxydatif de la PHE et diminuer le taux sanguin de PHE 5. Kuvan est offert en comprimés de 100 mg destinés à la voie orale; la dose initiale recommandée est de 10 mg/kg par jour 5. On évalue la réponse au traitement d après la réduction de la concentration sanguine de PHE sous l effet de la SAP à raison de 20 mg/kg par jour durant une période pouvant aller jusqu à quatre semaines 5. Beaucoup s entendent pour dire que la baisse de 30 % du taux de référence moyen correspond à la réponse thérapeutique 1. Une fois qu il est établi que le patient répond au traitement par la SAP, la dose peut être adaptée dans la fourchette de 5 à 20 mg/kg par jour 5. Historique de l évaluation du médicament En janvier 2011, le Comité consultatif canadien d expertise sur les médicaments (CCCEM) a recommandé de ne pas inscrire Kuvan sur la liste des médicaments assurés 6. Le principal motif de cette recommandation tenait à l impossibilité de cerner le groupe de patients pour qui la SAP serait nettement bénéfique dans une optique de rentabilité en raison de l insuffisance de l information sur les patients traités par le médicament. La recommandation finale du CCCEM faisait suite à l évaluation de Kuvan en novembre 2010 et au réexamen du médicament en janvier Les régimes d assurance médicaments adhérant au Programme commun d évaluation des médicaments (PCEM) ont présenté une demande d avis au sujet de ce médicament en octobre 2011, et la recommandation est restée telle quelle 7. Le présent sommaire rend compte de la revue systématique actualisée qui évalue les effets bénéfiques et les effets néfastes de la SAP à une dose allant de 5 à 20 mg/kg par jour, combinée à un régime alimentaire pauvre en PHE, dans la réduction de la concentration sanguine de PHE chez le patient présentant une HPA due à une PCU sensible à la BH4. i Indication à l étude En association à un régime alimentaire à faible teneur en PHE pour réduire la concentration sanguine de PHE chez le patient présentant une hyperphénylalaninémie (HPA) causée par une PCU sensible à la BH4. Critères de remboursement demandés par le promoteur Financement continu de la saproptérine (Kuvan) pour les personnes atteintes de PCU, non enceintes ou planifiant une grossesse, qui ont manifesté une réponse au médicament lors d une période d essai de six mois et qui satisfont TOUS les critères que voici : 1. fidélité au régime alimentaire ou aux préparations pauvres en protéines et au traitement par la saproptérine ET 2. atteinte d un des objectifs que voici : a. concentration sanguine normale et soutenue de PHE (supérieure à 120 mol/l et inférieure à 360 mol/l) (à tout le moins deux mesures à un mois d intervalle) OU b. réduction soutenue minimale de 30 % de la concentration sanguine de PHE (à tout le moins deux mesures à un mois d intervalle) par rapport au taux initial si ce taux est inférieur à mol/l OU c. réduction soutenue minimale de 50 % de la concentration sanguine de PHE (à tout le moins deux mesures à un mois d intervalle) par rapport au taux initial si ce taux est supérieur à mol/l ET 3. augmentation de la tolérance aux protéines alimentaires conformément aux objectifs établis d un commun accord par le clinicien et le patient OU 4. amélioration d importance clinique pour l âge sous les aspects que voici a. fonction ou déficience neurocomportementale ou neurocognitive le cas échéant selon l évaluation de pairs à l aide d instruments validés OU b. la qualité de vie selon l évaluation de pairs à l aide d instruments validés ET 5. la prise en charge relève d un médecin spécialiste des maladies métaboliques/biochimiques. Résultats et interprétation Efficacité et innocuité cliniques Études retenues Deux essais cliniques comparatifs randomisés (ECR) de phase 3b satisfont les critères d inclusion établis pour les besoins de la revue systématique. L étude PKU-016 (N = 206) est un essai clinique à double insu, comparatif avec placébo, en groupes parallèles dont les participants sont des personnes de plus de huit ans atteintes de PCU devant se plier à un régime à faible tenue en PHE. L étude comporte deux périodes de traitement de 13 semaines : une période de traitement à répartition aléatoire et à double insu comparant la SAP à raison de 20 mg/kg par jour et le placébo (les deux combinés à un régime pauvre en PHE) et une période de traitement en mode ouvert où les patients répartis de manière aléatoire dans le groupe du placébo à la première période de traitement passent à la SAP tout en poursuivant le régime alimentaire à faible teneur en PHE. L étude SPARK (n = 56) est un essai clinique en mode ouvert, à groupes parallèles dont les participants sont des enfants de moins de quatre ans atteints de PCU qui doivent se plier à un régime alimentaire pauvre en PHE et dont la concentration sanguine de PHE est dans l écart souhaité (120 à 360 mol/l). Elle compare la SAP, à raison de 10 mg/kg par jour, combinée avec un régime alimentaire à faible teneur en PHE au seul régime alimentaire pauvre en PHE pendant 26 semaines. Les deux principaux résultats d intérêt de l étude PKU-016 sont la variation du score total à l échelle Attention Deficit Hyperactivity Disorder Rating Scale (ADHD-RS) ou au questionnaire d autoévaluation Adult ADHD (ASRS) dans la période allant du début de l étude à la semaine 13 chez les participants présentant des symptômes du trouble déficitaire de l attention avec hyperactivité (TDAH) qui répondent au traitement et la proportion de patients dont le score à l échelle Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) est de 1 (très grande amélioration) ou de 2 (grande amélioration) la ii semaine 13 parmi les participants qui répondent au traitement, qu ils aient des symptômes de TDAH ou pas. Le principal résultat d intérêt dans l étude SPARK est l évolution de la tolérance à la PHE alimentaire dans la période allant du début de l étude à la semaine 26. Les principaux aspects de ces essais cliniques qui en limitent la portée sont l absence d un placébo apparié dans l étude SPARK, l effectif de petite taille et la relative brièveté des études, le fait que les paramètres mesurés ne sont pas validés ou que l écart minimal d importance clinique n est pas établi dans la PCU, l absence d ajustement pour tenir compte de la multiplicité des comparaisons dans les analyses statistiques et la grande ampleur de l effet placébo dans les deux essais cliniques. Efficacité Les paramètres d intérêt dans l évaluation de l efficacité, déterminés dans le protocole de la revue systématique, sont la qualité de vie, l utilisation de ressources en soins de santé, la variation de la concentration sanguine de PHE, les effets neurophysiologiques et neurocognitifs, la croissance, l état nutritionnel, la proportion de patients qui répondent au traitement et la variation de la tolérance à la PHE. À noter que les essais cliniques dont il est question ici ne se penchent pas sur la qualité de vie, l utilisation de ressources en soins de santé ou l état nutritionnel. Chez les patients de l étude PKU-016 qui répondent au traitement, la concentration sanguine moyenne de PHE (écart type [ÉT]) au début de l étude est de 680,2 mol/l (435,44) dans le groupe de la SAP + régime et de 789,5 mol/l (464,97) dans le groupe du placébo + régime. On observe la semaine 13 une diminution d environ 30 % de la concentration sanguine de PHE par rapport au taux initial dans le groupe de la SAP + régime, alors que la concentration sanguine de PHE demeure inchangée chez la plupart des patients du groupe du placébo + régime. Passée la semaine 13, la concentration sanguine de PHE demeure relativement stable dans le groupe de la SAP + régime, mais diminue dans le groupe du placébo + régime, car ces patients passent à la phase en mode ouvert où ils reçoivent la SAP tout en poursuivant le régime alimentaire. La semaine 26, la concentration sanguine moyenne de PHE est semblable dans les deux groupes, mais elle dépasse la limite supérieure de l écart souhaité (360 mol/l) tel que le recommande l American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) 1. L étude PKU-016 ne procède pas à des comparaisons statistiques des groupes sur le plan de la concentration sanguine de PHE. L étude SPARK a exigé des participants que leur taux sanguin de PHE se situe dans l écart souhaité (120 à 360 mol/l) à l arrivée. Le taux sanguin moyen de PHE (ÉT) est de vvvvv (vvvvv) µmol/l dans le groupe de la SAP + régime et de vvvvv (vvvvv) µmol/l dans le groupe du régime seulement. Le taux de PHE demeure relativement constant dans les deux groupes tout au long de l étude. La variation moyenne (erreur type [ET]) la semaine 26 est de 10,1 mol/l (vvvvv (vvvvv) dans le groupe de la SAP + régime alimentaire et de 23,1 mol/l (vvvv) dans le groupe du régime alimentaire seulement et la différence n est pas statistiquement significative. Selon ces constatations, le régime alimentaire à lui seul permettrait de maintenir le taux sanguin de PHE dans l écart souhaité. La proportion de patients qui répondent au traitement n est pas un paramètre d intérêt dans les études PKU-016 et SPARK; cependant, dans l étude PKU-016, les patients qui voient leur concentration sanguine initiale de PHE diminuer de 20 % par suite du traitement par la SAP à raison de 20 mg/kg par jour pendant une période allant jusqu à un mois sont considérés comme étant les personnes qui répondent au traitement. Des 206 patients de cette étude répartis de manière aléatoire, 118 (57,3 %) répondent au traitement. On ne sait pas combien d autres patients auraient pu être considérés comme manifestant une réponse s ils avaient été traités par la SAP plus longtemps; néanmoins, quatre semaines de traitement sont jugées suffisantes en général pour déterminer la réponse à la SAP 1. Dans l étude SPARK, tous les patients admis à l étude devaient être sensibles à la BH4. iii Bien que la concentration sanguine moyenne de PHE baisse dans tous les groupes d intervention des deux essais cliniques, l importance clinique de la réduction est incertaine. Dans l étude PKU-016, la réduction du taux sanguin de PHE, chez les patients répartis de manière aléatoire dans le groupe de la SAP + régime et chez les patients qui passent à la SAP + régime à la phase en mode ouvert, est d environ 30 %. Il est difficile d évaluer l importance clinique de cette baisse, car l écart minimal d importance clinique pour ce qui est du taux sanguin de PHE (réponse thérapeutique) est inconnu et la réduction en pourcentage de la concentration sanguine de PHE qui détermine la réponse thérapeutique (soit 20 % ou 30 %) est arbitraire, comme le confirme le clinicien expert consulté pour les besoins de la revue systématique. Les lignes directrices de l ACMG précisent que c est le clinicien qui détermine ce qu est la réduction importante ou bénéfique de la concentration sanguine de PHE pour chacun de ses patients; pour beaucoup, la réduction de 30 % correspond à la réponse thérapeutique recherchée, quoique des centres estiment que la réduction de 20 % est un indicateur de la réponse 1. Dans les deux essais cliniques, le régime alimentaire demeure le même; par conséquent, rien n indique que l adjonction de la SAP au régime alimentaire permet d assouplir celui-ci. L écart de taux sanguins moyens souhaités (120 à 360 mol/l) ne fait pas l unanimité, certains proposent que la limite supérieure soit abaissée en deçà de 360 mol/l chez l enfant de moins de 12 ans et qu elle passe à 600 mol/l pour les personnes de 12 ans ou plus 8. Cependant, tous s entendent pour dire apparemment que la PHE à un taux sanguin inférieur à 360 mol/l n est pas toxique pour le cerveau, et le clinicien expert précise que le but du traitement en Améri
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