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Evaluación clínico - bacteriológico del uso de Cotrimexazol en el tratamiento de la shigellosis en lactantes

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Evaluación clínico - bacteriológico del uso de Cotrimexazol en el tratamiento de la shigellosis en lactantes
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  Evaluacion clinico-bacteriologico del uso de Cotrimexazol en el tratamiento de la shigellosis en lactantes DRF-S.  VALERIA PRADO ].*. ANTONIO BANKI  ,  EDUARDO DONOSO *, SRTA BERTA RAMIREZ 0 ' En la literatura nacional y extranjera en el ultimo tiempo ban aparecido numerosas publica-ciones que demuestran que la asociacion de Sulfa-metoxazol con el Trimetoprin, tendna una mayor acci6n tanto in vivo como in vitro, que las drogas por separado frente a una serie de bacterios Gram -j- y Gram (—) (1) (2). Investigaciones de Hitchings (3) han estable-cido que la accion sinergica de ambos productos se deberia a un efecto inbibitorio simultaneo en la sintesis de acido tetrahidrofolico por parte de la celula bacteriana, el cual interviene en reaccio-nes biosinteticas esenciales para el metabolismo celular bacteriano. Por otra parte existen trabajos en la literatura extranjera que demuestran que la adquisicion de resistencia por parte de shigella a la Ampicilina y otros antibioticos es relativamente frecuente, probab'.emente a traves de transferencia del factor de resistencia con otras enterobacteriaceas. Estos hallazgos se han visto corroborados con nuestra propia experiencia, ya que los estudios de sensibilidad in vitro efectuados con las cepas de shigella aisladas en nuestro medio, muestran que un 24% de ellas son resistentes a la Ampicilina porque tienen una CIM superior a 6.25 u/ml (4) (5). Asimismo en la prdctica clinica nos vemos en-frentados a algunos casos en los cuales el tratamiento con Ampicilina fracasa. Por este motivo se decidio en el presente estudio, comparar la accion terapeutica de Ampicilina con la mezcla sulfa-trimetoprin en el tratamiento de la shigellosis agu-da del lactante. Ademas para demostrar si existe o no una potenciaci6n in vivo de la sulfa por ac-ci6n de este derivado pirimidfnico se decidio com- * Centro Microbiologfa Area Orienlu, Hosp. Calvo Mackeimn, Santiago. ** Enfermera Servlcio Alia Controlada, Hosp. Calvo Mackenna, Satiago. Rev. Chilena Pediatria Vol. 46, N? 1, 1975. parar estos resultados con el uso de Sulfadiazina en otros grupo de lactantes con shigellosis aguda. Por los antecedentes favorables aportados por investigaciones de Mimica y colaboradores (6) efectuadas en poblacion infantil del Area Oriente de Santiago, sobre prevencion de diarrea infantil con el uso de lactobacilos acidofilos, se propuso probar ademas si la daci6n de una alta cantidad de estos bacterios (50 veccs mayor que la admi-nistrada como prevencion) es capaz de modificar favorablemente el curso de la shigellosis aguda. Otro objetivo espeeffico del presente trabajo fue invesligar la incidencia de portadores de shigella en los 4 grupos terapeuticos. MATERIAL Y METODO.  Se estudiaron 65 lactantes con diarrea aguda en los cuales se habia aislado shigella en el coprocultivo. Estos lactantes a medida que fueron identificados ingresaron por azar a uno de los siguientes 4 grupos que involu-craba diferentes medidas terapeuticas: a) Al pnmer grupo constituido por 24 lactantes se les administro como tratamiento Ampicilina en dosis de 150 mgr/kg-p/dia, por via I. M. c/6 hrs. durante 7 dias. b) Un segundo grupo, 16 lactantes fue tratado con la mezcla de sulfa y trimetoprin en dosis de 40 meg de sulfa/kg-/dia c/12 hrs. por via oral durante 7 dias. c) Un tercer grupo, 12 lactantes, que recibieron Sulfadiazina en dosis de 100 mgr/kg-p/dia c/6 hrs. por via oral durante 7 dias. d) Un cuarto grupo, 13 lactantes, al cual se le administro Lactobacilos acidofilos en cantidad de 500.000 millones de bacilos inchiidos en 10 ml. de leche, en una dosis diaria durante 7 dias. 25  Para evaluar  el  resultado  de los  diferentes  tra- tamientos  se  consideraron  los  siguientes  pa- r&metros: a) Duracion  de la  deshidratacion, expresado  en dias  con  hidrataci6n parenteral. b) Duracion  de la  diarrea despues  de  iniciado  tra- tamiento. c) Persistencia  de la  shigella  en las  deposiciones, efectuado coprocultivo  de  control  al 7? dia de tratamiento. Para  la  pesquisa  de  portadores  se  efectuo  un estudio prospectivo  de  estos lactantes, realizando coprocultivos  de  control  a los 30 - 60 - 90  dias despues  de  iniciada  la  enfermedad. RESULTADOS.  Desde  el  punto  de  vista estadis-tico,  la  comparacion  de los  grupos  nos  demuestra que  no hay  diferencias entre ellos segun  la  variable edad,  el  valor  de X 2  encontrado  no es  significative (Tabla  N° 1). T  A B L A N? 1 TABLA  N<? 2 D1STRIBUCION SEGUN ESTADO NUTR1TIVO  DE 65 LACTANTES  CON  SHIGELLOSIS • Eutr6ficos Des,  I  grado Des.  II  grado Des.  Ill  grado Total X 2  critico  al  5 X 1  obscrvado 3 5 6 10 3 24 =  16,9. Gru  rmeo Gru Saan 1  2 4  1 9  5 2  4 16  12 =  9,72 N. S. TABLA  N<? 3 Gru 5 1 4 3 13 Loo N 13 12 28 12 65 % 20,0 18,5 43,0 18,5 100,0 DURACION  DE LA  DESHIDRATACION  EN  LACTANTES  CON  SHIGELLOSIS SEGUN DIFERENTES MED1DAS TERAPEUTICAS DISTRIBUCION SEGUN EDAD  DE 65  LACTANTES Tratamiento CON SHIGELLOSIS 0  - 6 7  - 24 Total 0   a.  S o3 ° 16 24  16 12 13 X z  critico  al  5 =  7,81. X 3  observado  = 3,76 N. S. 50 15 76,9 23,1 65  100,0 Ampicilina Cotrimexazol Sulfadiazina Lactobacilo Total Promedio  (X) dias  con  jlebo Lactantes deshidratados  (N?) 2,7 2,9 2,0 2,0 16 8 7 39 Hi Segun  el  analisis estadistico,  no  existe eviden-cia para considerar  que los  grupos sean diferentes desde  el  punto  de  vista  del  estado nutricional.  La diferencia  no es  estadisticamente signifrcativa  al 5%.  (Tabla N<?  2). TABLA  N? 4 ANALISIS ESTADISTICO  DE LA  DURACION  DE LA  DESHIDRATACION EXPRESADA  EN  PROMEDIO DE DIAS  DE  FLEBO  EN LOS 4  GRUPOS  CON  DISTINTOS TRATAMIENTOS X Grados  de libertad t critico al  5 t obs Signifi-cativo Ampicilina Cotrimexazol 2 7 2,9 Cotrimexazol Sulfadiazina Lactobacilos Sulfadiazina Lactobacilos 2,9 2,0 2,0 2,0 2,0 22 21 22 13 14 2,07 2,08 2,07 2,16 2,15 0,3 0,53 0,56 0,55 0,60  La tabla  N° 3  muestra  el  promedio  de  dias que necesitaron hidrataci6n parenteral  los  lactan-tes sometidos  a las  diferentes medidas terapeuticas. El total  de  ninos  es  inferior  al  numero  de  estu-diados, pues  s61o 39  lactantes presentaron deshi-dratacidn. El an&lisis estadistico muestra  que al  comparar Ampicilina  con los 3  tratamientos  no se  observan difexencias significativas  en la  duraci6n  de la des- hidrataci6n. Lo mismo resulta  al  comparar Cotrimexazol con sulfadiazina  y  lactobacilos. (Tabla  N° 3). La tabla  N? 5  muestra  el  promedio  de  dias  de duracidn  de  diarrea despuSs  de  iniciado trata-miento  en los 4  grupos  de  estudio. Considerando  la  duracidn  de la  diarrea  des- pues  de  iniciado tratamiento,  al  comparar estadis-ticamente  los  resultados observados  en el  grupo que recibio Ampicilina  con  relacion  a los  otros  3 grupos terapeuticos  no hay  diferencias estadfstica-mente significativas. (Tabla  N? 6).  Tampoco  hay diferencia significativa  en la  duration  de la  diarrea  en el  grupo tratado  con  Cotrimexazol  res- pecto  de los que  recibieron Sulfadiazina  y  Lactobacilos. En  la  tabla  N? 7  vemos  el  porcentaje  de  lactantes  que  mostraba persistencia  de  shigella  en las deposiciones despu£s  de 7  dias  de  iniciado  el  tratamiento correspondiente. TABLA  N* 5 DURACION  DE LA  DIARREA DESPUES  DE INI- CIADO TRATAMIENTO  EN  LACTANTE  CON SHI- GELLOSIS  CON  DIFERENTES MEDIDAS TERAPEUTICAS Tratamiento Promedio s  {X) de diarrea N?  de  casos Ampicilina Cotrimexazol Sulfadiazina Lactobacilos 4,7 3 4 4,4 3 3 24 16 12 13 TABLA  N<? 7 PROPORCION  DE  LACTANTES  CON  COPROCUL-TIVO POSITIVO  AL 7? VIA DE  TRATAMIENTO. EN  LOS  DIFERENTES GRUPOS TERAPEUTICOS Tratamiento Coprocultivos positivos Total N?   estudiados Ampicilina Cotrimexazol SuIfadiaziDa Lactobacilos 1 2 1 4 4,2 13,3 11,1 33,3 24 15 9 12 Del analisis estadistico  al  comparar Ampicili na  y los  tratamientos  en  relacidn  a  porcentaje  de Coprocultivos  al 7° dia,  vemos  que hay  diferencias estadisticamente significativas solo entre  Am picilina  y  Lactobacilos  con  claras ventajas  en fa vor  de  Ampicilina. (Tabla  N? 8). Al  comparar Cotrimexazol  con  sulfadiazina  no hay  diferencias significativas  en  este sentido.  Al  efecruar  la com- paracidn entre Cotrimexazol  y  Lactobacilos  la di ferencia tampoco alcanza signification estadistica. La tabla  N? 9  expresa  los  resultados  de la pes- quisa  de  portadores  de  shigella.  De los  ninos  con- trolados sdlo  en uno  apareci6 shigella  en  Copro-cultivo el'ectuado  a los 90  dias. COMENTARIO.  El  analisis  de los  resultados  ob- tenidos demuestra  que con  cualquiera  de los  tratamientos usados  no se  observan diferencias  en el curso clinico  de la  shigellosis,  ya que  tanto  la du racion  de la  diarrea  y la  duracidn  de la  deshidra-tacidn  es  similar  en  todos ellos,  por lo  tanto,  no hemos demostrado  que en  este aspecto  el  Cotrimexazol, quimioterapico  en  estudio,  ni los  otros tratamientos ensayados ofrezcan ventajas sobre Ampicilina  en el  tratamiento  de la  shigellosis. Mayor interes revisten  los  resultados  de la  evaluation bacteriol6gica;  en  este sentido,  de  acuerdo a  lo que nos  muestra  la  tabla  7,  vemos  que la Am picilina aparece como  la mas  efectiva para erra-dicar  la  shigella,  ya que  sdlo  un 4,2 de los pa- TABLA  N<? 6 ANALISIS ESTADISTICO  DE LA  DURACION  DE LA  DARREA DESPUES  DE  INICIADO TRATAMIENTO EN  LOS 4  GRUPOS  EN  ESTUDIO X dias diarrea X dias diarrea Grados de libertad t critico al  5 t obs. Significative Ampicilina Cotrimexazol 4,7 3 4 Cotrimexazol Sulfadiazina Lactobacilos Sulfadiazina Lactobacilos 3,4 4,4 3,3 4,4 3,3 37 34 35 25 26 2,04 2,04 2,04 2,06 2,06 0,69 0,16 0,84 0,44 0,19  T A B L A N« 8 AyALlSIS ESTADISTICO DE LA PROPORCION DE LACTANTES CON PERSISTENCE DE SHIGELLA EN COPROCULTIVO AL  <?  DIA DE TRATAMIENTO Ampicilina Cotrimexazol Coproc. % 4,2 13,3 T A B L -• A N? Cotrimexazol Sulfadiazina Lactobacilos Sulfadiazina Lactobacilos 9 Coproc. % 13,3 11,1 33.3 1 1.1 33,3 lo ci 4- lal ex Z  critico al 5% 1,65 1,65 1,65 1,65 1,65 Dlicaria los me obs. 1,03 0,7 2,4 0.16 1,25 iores resultadc significative) — __ X __ — )s observa- PESQUISA PROSPECTIVA DE PORTADORES DE SHIGELLA EN LOS 4 GRUPOS TERAPEUTICOS Tratamiento Coprocultivos Coprocultivos Positives efectuados 30 dias 60 dias 90 dias Ampicilina Cotrimexazol Sulfadiazina Lactobacilos 33 19 15 20 cientes muestran persistencia de la shigella en deposiciones al 7? di'a de tratamiento, en contras-te con un 13,3% de paciente con shigella en Coprocultivo al 7? dfa en el grupo que recibio Cotrimexazol, diferencia que si bien no alcanza sig-nificacion estadfstica, cobra importancia desde el punto de vista clinico y epidemiologico, ya que un las diarreas infecciosas el interes esta dirigido en forma importante a erradicar el agente infeccioso del intestino, para evitar el problema de infec-ciones cruzadas. Lo anteriormente expuesto indica que Ampicilina es tres veces mas efectiva en erradicar la shigella del intestino, que el cotrimexazol. Esto difiere totalmente de lo observado in vitro, ya que el estudio de sensibilidad de las cepas de Shigella aisladas en nuestro medio efectuado por B. Lynch (5) muestra que el 100% de ellas son sensibles al cotrimexazol, y solo un 76% lo son a la Ampicilina. Esta disociacion entre el laboratorio y la cli-nica se deberia a nuestro entender, a la dificultad de alcanzar niveles sanguineos utiles y mantenidos con cotrimexazol, debido a que esta sustancia an-timicrobiana se administra por via oral y la ab-sorcion no es optima en un lactante con diarrea. Ampicilina en cambio, en nuestros lactantes. fue administrada por via intramuscular lo cuat asegura niveles sangufneos utiles, necesarios para llegar al lugar donde se localiza la shigella, que es a nivel de la lamina propia de la sub-mucosa, dos en la crradicacidn de este agente enteropa-togeno. Respecto al efecto antibacteriano mostrado in vivo de los Lactobacilos acidofilos frente a shigella, vemos en la tabla N 8 que en comparacion con ampicilina, hay diferencias altamente signifi-cativas en la erradicacion de shigella con claras ventajas para Ampicilina, lo cual no hace aconse-jable uso de lactobacilos en tratamiento de shigellosis. Anteriormente habfamos demostrado que en infeccion enteral por ECEP los lactobacilos acidofilos tampoco tenian efectos terapeuticos satis-factorios, siendo estos muy inferiores a los obte-nidos con el antibiotico de eleccion neomicina (7). De los resultados obtenidos vale la pena des-tacar que todas las comparaciones entre la combi-nacion de sulfa-r-trimetoprin denominada cotrimexazol y la sulfadiazina, ya sea tanto en los pa-rametros de medicion clinicos como bacteriologi-cos no se observan diferencias estadisticamente significativas entre ambos tratamientos, luego de-bemos decir que en shigellosis no hemos podido evidenciar una potenciacion in vivo de sulfa + tri-metoprin en relacion a sulfadiazina. Los resultados obtenidos con Sulfadiazina en este ensayo terapeutico son bastante satisfactorios y serfa cl tratamiento de segunda eleccion des-pues de Ampicilina, hecho que llama profunda-mente la alencion ya que desde la decada del 50 se dejo de usar sulfadiazina en shigellosis por la alta incidencia de cepas resistentes observadas, lo cual podria explicar este aparente cambio en la sensibilidad. Respecto a los resultados de la pesquisa de portadores de shigella realizada en nuestros pa-cientes, estos fueron totalmente negativos, ya que un paciente en el que se aislo shigella en un coprocultivo a los 90 dias, siendo negativos los controls practicados a los 30 y 60 dias, correspon-deria mas bien a una nueva infeccion y no a un portador, aunque no se puede negar la posibilidad  de falla de la tecniea de pesquisa, ya que es de todos conocido el bajo rendimiento del coprocul-tivo. De lo anteriormente expuesto podemos con-cluir que, comparados arnpicilina - cotrimexazol, sulfadiazine y lactobacilos en el tratamiento de shigellosis aguda del lactante, es la arnpicilina la medida terapeutica que ofrece mayores garantias en la erradicacion de la shigella. RESUMEN Se estudiaron 65 lactantes con diarrea aguda a quienes se les aislo Shigella en Coprocultivo. Fueron sometidos a 4 esquemas terapeuticos di-ferentes. a) Un grupo de 24 lactantes fueron tratados con Arnpicilina por 7 dias. b) Otro grupo de 16 lactantes recibieron Cotrimexazol durante 7 dias. c) Un tercer grupo, 12 lactantes se les admi-nistrd Suljadiazina por 7 dias. d) Un cuarto grupo de 13 lactantes recibieron como tratamiento lactobacilos acidojilos durante 7 dias. AX ejectuar el andlisis comparativo de los re-sultados obtenidos con los 4 esquemas terapeuticos no se apreciaron dijerencias significativas en la evolucion clinica de la enjermedad, siendo similar la duracion de la deshidraiacion y de la diarrea en todos los grupos. En cuanto a erradicacion de la shigella, la Arnpicilina demostro claras ventajas sobre los otros tratamientos. De los lactantes tratados con Arnpicilina un 4,2% mostraba persistencia de shigella en deposiciones a los 7 dias de tratamiento, contra un 13,3% en el grupo que recibio Cotrimexazol y un 33,3% en el grupo que recibio lactobacilos. SUMMARY 65 hospitalized infants and toddliers with acute diarrhea in whom Shigellas were isolated in the stools were assigned randomly to one of the following treatments: a) intramuscularly given Ampicilin for seven days. b) Oral Co-Trimexazole for seven days. c) Oral Sulfadiazine for seven days. d) Orally administered lactobacilli for seven days. There was a stastiscally significative difference between Ampicillin and the other groups regarding stool cultures at the end of the treatment only 4.32 of them remained positive in the Sulphadiazine group, 13.3% in the Co-trimexazole group and 33.3% in the lactobacilli group. No statistical differences were found when the four groups were compared regarding the duration of the period of diarrhea., and the duration of the period of dehydration. From the above mentioned results it can be concluded that intramuscular Ampicillin has clear beneficial effects in children with diarrhea due to shigellosis. AGRADECIMIENTOS Nuestros sinceros aeradeclmientos a la Sra. Use L(5pez de Vargas del Departamento de Bioestadfstica de la Escuela de Sa-lubridad, Unlversidad de Chile, quicn rcaliz6 el anallsls estadfstlco de los datos. REFERENCIAS 1.—  Dushley S. R. M. — Trimethoprin-Sulfamethoxazole: In vitro microbiological aspects. J. Infect. Dis. 128 (Suppl) S 442, 1973. 2.—  Errdzuriz O., Gilardino J„ Pino M. — Diarrea aguda del lactante. Estudio clinico-bacteriol6gico comparativo en grupos tratados con Bactrim, Furoxona y sin medicamento anti-infeccioso intestinal. Rev. Chi le.  Ped. Vol. 45, pag. 209, 1974. 3.—  Hitchings,  C— Mechanism of action of Trimethoprim-Sulfamethoxazole I. J. Infect. Dis. 128 (Suppl.) S 433, 1973. 4.—  Prado  Valeria, Mimica L, Donoso E. — Etiologia bacteriana de la diarrea aguda. Aportes de la Inmu-nofluorescencia directa. Rev. Chile. Ped. Vol. 45. Pag. 135, 1974. 5.—  Lynch B., Vaknzuela M. C. — Estudio de sensibi-lidad de Enterobacterias a Cotrimexazol. Presentado a las Tornadas Anuales Pediatria. Valdivia, 1974. 6.—  Mimica, I., Lynch B.~  Prevention de la diarrea infantit por el uso de lactobacilos. Comunicaci6n personal. 7.— Prado, V., Mimica, I. — Estudio comparativo doble ciego entre los efectos terapeuticos de Neomicina, Lactobacilos versus Placebo en lactantes con infection enteral por ECEP. Rev. Chile Ped. Vol. 45, 1974. 29 View publication statsiew publication stats
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